高血压早期肾损害相关检测指标

孙丽双 肖青 赵庆高 杨惠民

高血压早期肾损害相关检测指标

孙丽双 肖青 赵庆高 杨惠民

高血压肾损害的较早期，因肾脏具备较强的储备和代偿能力，一般没有明显的结构和功能改变，在肾小球受损早期，血中尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）仍可维持在正常水平，一般只有在肾小球严重损害，肾小球滤过率（GFR）降低50%以下时，血BUN、Cr浓度才明显升高[1]。一旦出现临床表现或常规检测发现异常，很难逆转，但高血压在早期肾损害时存在可逆性。因此，血清BUN和Cr不能在早期反映肾脏损害情况，通过检测某些敏感指标早期发现肾损害对高血压肾损害的治疗和预后的判断有重要的意义。以下将高血压早期肾损害的相关检测指标作简要概述。

1 尿微量白蛋白（m icroalbum in，MALB）

MALB的相对分子质量为66.46 KD，分子直径3.6 nm，等电点（PI）=4.8～4.9，是一种带负电荷的大分子。正常情况下，肾小球基底膜的平均滤过孔径在5.5 nm左右，表面带负电荷，由于肾小球滤过膜负电荷与MALB的静电同性排斥及机械屏障的双重作用，仅有少量的MALB能透过滤过膜，而少量透过滤过膜的MALB又有95%被近曲小管主动重吸收，因此在健康成人尿中含量极少[2]。高血压时基底膜功能受损、内皮功能异常使肾小球滤过膜上的负电荷减少，高压肾小球超过率作用使滤过孔径变大，导致肾小球滤过膜通透性增高，使尿MALB的排泄量增加，随着病程迁延肾小球损伤进一步加重，成为肾小球早期受损的一项敏感指标[3]。采用胶乳免疫散射比浊法测定人尿MALB排出量，正常范围＜30mg/L或者＜300mg/24 h，尤其是24小时尿MALB临床意义更大，可将24小时尿MALB检测作为肾损害高危因素患者的预防和治疗指标[4]。另外，国外有研究[5]已经证实，尿MALB不仅是肾脏早期损害的敏感标志物，还是评价心血管事件危险程度的强力相关指标[6]。随着检测方法的改进、完善，尿MALB的检测过程更加快捷、简便，结果准确可靠、灵敏度高，中国高血压防治指南（2010年修订版）[7]已将尿MALB作为高血压靶器官损害的表现之一。定期检测高血压患者尿MALB含量水平，可对高血压早期肾损害提供临床诊断依据，以便早期采取综合治疗措施，对制止或延缓高血压肾损害有重要的临床意义，并可复查以检验疗效[8]。

检测尿MALB的不足之处是其浓度随机体对尿液的浓缩与稀释作用变动而变化，人的体位、运动、发热、蛋白摄入量等因素对尿MALB的排泄量均有影响。再者，高血压早期肾损害的初始阶段肾小管最先受累，此时尿MALB并无明显升高，因此还需检测肾小管早期损伤的敏感指标[9]。

2 尿β2-微球蛋白（β2-m icroglobulin，β2-MG）

β2-MG是肝脏合成的一种由100个氨基酸碱基组成的非糖基化小分子单链多肽，由人体有核细胞特别是淋巴细胞核肿瘤细胞分泌，健康人体合成、释放速度稳定，不受性别影响，含量相对恒定。β2-MG相对分子质量仅有11.8 KD，可以自由通过肾小球滤过膜，约99.9%被近端肾小管上皮细胞重吸收并分解破坏，而不被肾小管分泌，肾脏是其唯一的代谢通道。正常情况下尿中排出的β2-MG量极低，采用散射比浊法测定的成人正常参考值小于0.2 mg/L，近曲小管轻微受损尿β2-MG就增加。近端肾小管功能损害是肾实质损伤最早、最重要的表现，因此，尿β2-MG的测定也被认为是诊断肾小管受损非常灵敏和特异的指标，是反映早期高血压肾损害的敏感指标之一[10,11]。有研究[12]结果显示，近端肾小管功能降低1%，尿β2-MG可升高30倍，在肾损伤的早期诊断相当灵敏。沈丹等[13]通过研究认为，血、尿β2-MG是较早期反映老年高血压患者肾功能损害的最敏感指标。国内有多项研究[14-16]已证实，尿β2-MG较尿MALB对原发性高血压早期肾损害更具有敏感性。因此，测定尿β2-MG浓度可以用于评价高血压早期肾损害患者的病情、预后并指导临床用药。

3 尿转铁蛋白（transferrinuria，TRF/TRU）

TRF是主要在肝脏内合成的由679个氨基酸构成的糖蛋白，因转运Fe3+而命名，相对分子质量为76.5 KD，PI=5.2，分子直径为3.91 nm，分子量接近白蛋白，属于中分子蛋白，均为带负电荷的小分子循环蛋白。采用散射比浊法测定的成人正常参考值小于2.21 mg/L。当肾小球滤过膜上电荷屏障发生轻微损伤时，由于转铁蛋白所带的负电荷比白蛋白少，而肾小球滤过膜富含的硫酸肝素糖蛋白、唾液酸糖蛋白带有大量负电荷，根据静电异性相斥，TRF通过滤过膜时受到的电荷排斥力较MALB小，转铁蛋白比MALB更容易漏出，因而也更能敏感地反映肾小球电荷屏障受损[17]。万军等[18]、梁静等[19]在各自的研究中均已证实，尿TRF与尿MALB和β2-MG均呈显著的正相关，尿TRF升高的高血压病患者，尿MALB、β2-MG均增加，三者联合检测对高血压早期肾损害比较敏感，尤其尿TRF是一个更敏感的指标，是高血压早期肾损害的一个理想的反映肾小球滤过功能的敏感指标。

4 尿α1-微球蛋白（α1-m icroglobulin，α1-MG）

α1-MG是一种主要由肝脏和淋巴组织合成的小分子糖蛋白，由167个氨基酸组成，相对分子质量为26 KD。由于其分子量较小，游离的α1-MG能自由地通过肾小球滤过膜，大约99.9%被近曲小管上皮细胞重吸收，并分解为氨基酸，因此尿液中含量极微。采用散射比浊法测定的成人正常参考值小于12 mg/L。当高血压引起早期肾小管功能损害时，尿中α1-MG即升高，故可作为高血压早期肾损害的近曲小管损伤的敏感指标。因尿呈酸性时β2-MG易分解，而尿pH在4.0～6.0范围内α1-MG比较稳定，不易受尿液pH及尿路感染的影响,故在反映肾小管早期损害时，尿α1-MG比尿β2-MG更具特异性[20]。多项研究[11，18,21，22]已证实，原发性高血压患者尿MALB、β2-MG、TRF、α1-MG的检出率均高于尿免疫球蛋白IgG，故这四项尿液检测可作为高血压早期肾损害的敏感指标，针对肾小管及肾小球不同损伤部位，联合检测可以提高其阳性检出率。

5 视黄醇结合蛋白（retinal-binding protein，RBP）

RBP主要由肝细胞粗面内质网合成，是一种低分子量的亲脂载体蛋白，分子由一条多肽链及小部分碳水化合物组成，不含中性糖和氨基已糖，相对分子质量约为22 KD，PI=4.4～4.8。其功能是从肝脏转运维生素A至上皮组织，并能特异性地与视网膜上皮细胞结合，为视网膜提供维生素A。RBP广泛分布于人体血液、脑脊液、尿液及其他体液中。RBP与视黄醇及前清蛋白以1∶1∶1摩尔的复合物形式存在，转运体内90%的视黄醇至机体组织。当视黄醇被转运到靶细胞后，RBP便游离到血浆中，迅速被肾小球滤过，几乎全部被肾近曲小管重吸收，并被分解成氨基酸供体内合成利用，正常情况下仅有少量从尿中排出，并且在尿中稳定性强，跟β2-MG相比，受pH、温度的影响小，无论在尿液pH值还是温度变化上，RBP均比β2-MG稳定性好，即便尿液pH在4.5时仍很稳定。RBP操作方便、价格低廉，适合常规检测。国内诸多研究[23-27]已证实，尿RBP是一项检测高血压早期肾损害肾小管损伤的敏感指标。健康成人血清中RBP维持在一相对稳定的范围内，当高血压引起肾小球的滤过率降低时，透过肾小球滤过膜的RBP也相应减少，血液中的RBP因不能排出而蓄积浓度升高，因此，血清中RBP浓度的测定可作为高血压肾小球功能损害的早期检测指标。

6 血清胱抑素C（cystatin C，Cyst-c）

半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C简称胱抑素 C（Cyst-c），是一种非糖基化的碱性蛋白，由120个氨基酸组成，相对分子质量仅为13 KD，PI=9.3。人体各种有核细胞几乎均能表达、分泌，不受饮食、年龄、身高、体重、感染、肿瘤及肝功变化的影响，且不受胆红素、血脂、溶血等因素的干扰；Cyst-c可自由透过肾小球滤过膜，肾脏是其唯一的滤过和代谢途径，并且被近曲小管上皮细胞完全吸收、降解，不再重新回到血液循环中，肾小管也不分泌Cyst-c，血中Cyst-c的浓度主要由GFR决定,由于Cyst-c特定的生物特性及功能，血清Cyst-c成为非常理想的GFR检测的指标[28]。

近些年，国内诸多研究[29-32]已证实，肾功能轻度受损时血清Cyst-c升高早于Scr和BUN，且与GFR的相关性优于Scr和BUN，说明血清Cyst-c是反映肾小球滤过功能比较敏感的指标，并且联合其他早期肾损害尿蛋白检测可提高早期肾损害敏感性，在评价早期肾功能损害时意义重大。

7 N-乙酰β-氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-glucosam inidase，NAG）

NAG是一种广泛分布于哺乳动物身体各组织细胞中的溶酶体酸性水解酶，为大分子量糖蛋白，相对分子质量为140 KD。肾脏是合成和贮存NAG的主要器官，近曲小管上皮细胞中含有丰富的NAG，健康人尿液含量很低[33]。高血压时肾脏血流动力学改变引起肾小管缺血，溶酶体膜通透性增加，释放入尿液中的NAG含量升高，其出现时间要早于其他酶类，因此尿NAG是肾小管早期损害的灵敏且特异的指标[34,35]。万莉莉等[20]研究发现，尿NAG活性随肾损害程度而变化，病情严重时NAG活性升高，缓解时NAG活性降低，因此尿NAG还可作为估计病情和观察疗效的一个指标。另外，李宝亮等[36]经研究认为，联合检测尿MALB、β2-MG及NAG是高血压肾损害早期诊断灵敏、可靠的实验室指标。

以上所述几项均为检测高血压早期肾损害的良好指标，根据实验室条件进行联合检测，可以提高其敏感性，但亦应考虑经济因素，不能因为过度检查而造成医疗资源的浪费。

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论著需附中英文摘要，内容包括“目的（Objective）”、“方法（Methods）”、“结果（Results）”和“结论（Conclusion）”，结果中需列出主要数据。用第三人称撰写，不列图表，不引用文献，不加评论。中文摘要一般不超过400个汉字，英文摘要为350～500个实词。

关键词 论著需分别在中英文摘要后标引3～6个中、英文关键词。关键词尽量从美国国立医学图书馆编辑的最新版Index Medicus中医学主题词表（MeSH）内选取，其中文译名可参照中国医学科学院信息研究所编译的《医学主题词注释字顺表》。未被词表收录的新的专业术语（自由词）可直接作为关键词使用，建议排在最后。中医、中药关键词应从中国中医科学院中医药信息研究所编写的《中医药主题词表》中选取。英文关键词应与中文关键词相对应，第一个单词首字母大写。在关键词下标注中图分类号和文献标识码。

医学名词和药物名称 医学名词应使用全国自然科学技术名词审定委员会公布的《医学名词》和人民卫生出版社出版的《英汉医学词汇》为准。尚未通过审定的，可选用最近版《医学主题词表》、《医学主题词注释字顺表》、《中医药主题词表》中的主题词。中西药名以最近版本《中华人民共和国药典》和《中国药品通用名称》（均由中国药典委员会编写）为准。英文药物名称采用国际非专利药名。题名及正文中药名一般不得使用商品名。药品和化学试剂必须使用通用名称，并注明剂量、单位、纯度、批号、生产单位和生产时间。确需使用商品名时，应在其通用名称后的括号内注明商品名及生产厂家。

The indexes of early renal damage caused by hypertension

作者单位：266011 山东省青岛市，青岛市市立医院中医科（孙丽双、肖青、赵庆高）；北京中医药大学东直门医院脑病三区（杨惠民）

高血压； 早期肾损害； 尿微量白蛋白； 尿β2-微球蛋白； N-乙酰β-氨基葡萄糖苷酶； 视黄醇结合蛋白；尿α1-微球蛋白； 尿转铁蛋白； 血清胱抑素C

Hypertension； Early renal damage； Urine microalbumin； Urineβ2-microglobulin； N-acetyl-β-glucosaminidas； Retinal-binding protein； Urineα1-microglobulin； Urine transferrinuria； Serum cystatin C

赵庆高，E-mail：zhaoqinggao@126.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2015.05.004

R544.1

A

1672-5301（2015）05-0398－04

2015-01-07）

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