视黄醇结合蛋白4与糖尿病视网膜病变的相关性研究

姚建平 李顺斌 郑淑莺 邱蔚

视黄醇结合蛋白4与糖尿病视网膜病变的相关性研究

姚建平 李顺斌 郑淑莺 邱蔚

目的钼探讨2型糖尿病（T2DM）患者的视黄醇结合蛋白4（RBP4）水平与糖尿病视网膜病变（DR）的关系。方法 应用酶联免疫吸附法测定31例无DR的糖尿病患者（NDR组）、33例非增殖性DR患者（NPDR组）、34例增殖性DR患者（PDR组）和36例无糖尿病的健康体检者（对照组）的血清RBP4水平，比较4组RBP4水平，并分析其与BMI、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、TG等的关系。结果NDR组、NPDR组和PDR组患者血清RBP4水平分别为（18.76±5.17）、（25.33±4.68）、（31.57±5.98）mg/L，与对照组[（11.65±4.32）mg/L]比较，差异有统计学意义（P＜0.05或0.01）；NPDR组、PDR组患者血清RBP4水平高于NDR组，差异有统计学意义（P＜0.05或0.01）。相关分析显示血清RBP4水平与BMI、hs-CRP、TG及HOMA-IR呈显著正相关（r=0.714、0.837、0.796、0.801，均P＜0.05），多元逐步回归分析显示hs-CRP和HOMA-IR显著影响RBP4水平（P＜0.05）。结论 血清RBP4在糖尿病患者中显著升高，其水平变化与DR的发生、发展密切相关。

视黄醇结合蛋白4 糖尿病视网膜病变 胰岛素抵抗

糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病主要并发症之一，已成为成人致盲的重要因素。DR病因尚不明确，目前认为与自由基、氧化应激、炎症反应、细胞凋亡等因素引起的微血管病变有关。新近研究提示，诸多细胞因子如血小板生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血管生成素（Ang）、TNF及血管内皮生长因子（VEGF）等参与了DR的发生与进展[1]。视黄醇结合蛋白4（RBP4）是由脂肪细胞分泌，可与维生素A相结合，与肥胖及胰岛素抵抗（IR）密切相关的新的细胞因子，和抵抗素、脂联素及瘦素等同属于脂肪因子家族。国内学者研究发现瘦素、抵抗素等脂肪因子与DR的发生相关[2-3]。基于此，本研究通过测定不同时期的DR患者的RBP4水平，探讨DR病程演变过程中RBP4的意义，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2013年5月至2014年8月我院内分泌科收治的2型糖尿病（T2DM）住院患者98例，其中男47例，女51例，年龄39～63岁（50.72±10.96）岁；病程5.6～10.7（8.1±2.4）年。由指定的眼科主任医师进行扩瞳后眼底荧光素血管造影（FFA）检查，根据我国1985年第三届眼科学会制订的DR诊断标准[4]分为3组：（1）未合并DR患者（NDR组）31例，男17例，女14例，年龄40～62（50.76±10.58）岁；BMI（22.76±2.02）kg/m2；（2）合并非增殖性DR患者（NPDR组）33例，男17例，女16例，年龄39～60（49.13±9.87）岁；BMI（23.55±1.96）kg/m2；（3）合并增殖性DR患者（PDR组）34例，男17例，女17例，年龄41～63（51.24±10.85）岁，BMI（23.32±2.58）kg/ m2。（4）同期我院门诊健康体检非糖尿病者36例为对照组（排除高脂血症、高血压等），其中男17例，女19例，年龄40～63（52.18±11.32）岁；BMI（22.53±1.98）kg/m2。4组对象性别、年龄、BMI比较差异均无统计学意义（t= 0.530、0.471、0.502，均P＞0.05），且经医院伦理委员会批准。纳入标准：（1）按照1997年ADA糖尿病诊断标准[5]，（2）T2DM病程超过5年。排除标准：（1）急慢性感染、糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷、手术等应激情况。（2）恶性肿瘤、缺氧、血液系统疾病、肝、胆、肾疾病等全身系统疾病。（3）噻唑烷二酮类降糖药治疗者。（4）合并有青光眼、明显影响眼底检查的疾病、葡萄膜炎、视网膜脱离、视神经疾病等其它眼部疾病。

1.2 方法 在空腹（禁食10～12h）状态下，4组对象脱鞋帽，穿单衣，测量身高、体重及腰围，连续3次取均值。采用日本O lympus公司Au2700全自动生化分析仪测定4组对象空腹血糖（FBG）、TG、TC、LDL-C、HDL-C，采用美国Bio-RadⅡ公司的全自动血红蛋白批量检测仪测定糖化血红蛋白（HbAlc）。采用德国DRG公司的胰岛素ELISA试剂盒测定空腹胰岛素（FINS），批内差异＜4.5%，批间差异＜6.2%。采用美国Phoenix公司生产的ELISA试剂盒检测RBP4，批内差异＜4.8%，批间差异＜6.3%。采用美国Beckman公司的双光径免疫浊度分析仪测定超敏C反应蛋白（hs-CRP）（免疫透射比浊法），其批内变异系数＜3.0%，批间变异系数＜5.0%。BMI=体重（kg）/身高2（m2）。IR稳态模型指数（HOMAIR）计算公式：HOMA-IR=FBG（mmol/L）×FINS（mU/L）/ 22.5。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件，正态分布的资料以表示，多组间比较采用One-Way ANOVA，两组比较采用LSD-t检验。血清RBP4水平与BMI、hs-CRP、TG、HOMA-IR、FBG、FINS等参数的关系做直线相关分析及多元逐步回归分析。

2 结果

2.1 4组临床指标比较 见表1。

表1 4组临床指标比较

由表1可见，NDR组、NPDR组和PDR组患者血清TG水平、HOMA-IR逐渐增高，且均较对照组高，差异均有统计学意义（P＜0.05或0.01）。

2.2 4组资料血清RBP4与hs-CRP水平比较 见表2。

表2 各组hs-CRP及血清RBP4水平比较

由表2可见，NDR组、NPDR组和PDR组患者血清hs-CRP和RBP4水平逐渐增高，与对照组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05或0.01）。NPDR组和PDR组患者血清RBP4水平与NDR组比较，差异具有统计学意义（P＜0.01）。

2.3 RBP4与各指标的相关性分析 （1）直线相关分析：DR患者血清RBP4水平与BMI、hs-CRP、TG及HOMA-IR呈显著正相关（r=0.714，0.837，0.796，0.801，均P＜0.05），与FBG、FINS、TC、LDL、HDL无明显相关（均P＞0.05）。（2）多元逐步回归分析：以RBP4为应变量，剔除相关分析中无显著相关性的变量，并以相关系数的大小，即以hs-CRP、HOMA-IR、TG和BMI为序依次进行多元逐步回归，结果显示，单独考虑hs-CRP时，模型决定系数为r2=0.498，且系数通过t检验（P＜0.05），引入HOMA-IR后，模型决定系数提高（r2=0.553），且系数通过t检验（P＜0.05），继续分别引入TG和BMI，模型拟合效果未见明显提高，且系数未能通过t检验。由此可知，hs-CRP和HOMA-IR显著影响RBP4水平。

3 讨论

RBP4是由脂肪组织和肝脏分泌具有生物活性的细胞因子，其通过内源性信号分子作用于肝细胞、脂肪组织及肌肉组织等，控制体内能量代谢的平衡[6]。RBP4的不适当升高，可引起肌肉中胰岛素刺激的糖摄取受损、同时肝葡萄糖输出增加，体内的能量代谢稳态遭到破坏，出现血糖的升高[7]。

近年来，RBP4作为糖尿病领域研究的热点，众多科研提示其与肥胖和IR密切相关，从而在糖尿病发病机制中扮演着重要的角色[8-9]。本研究显示RBP4与BMI、TG及IR呈正相关，支持RBP4参与了肥胖及糖尿病患者的IR。

DR作为糖尿病的重要微血管并发症，在我国发病率高达43.1%[10]。其早期病理改变有毛细血管内皮细胞基底膜增厚、周细胞丧失、毛细血管自动调节功能丧失，随后出现内皮细胞屏障功能损害，血－视网膜屏障破坏，血液成分渗出、毛细血管闭塞，视网膜水肿，晚期可见新生血管、异常血管形成及纤维化增生。

DR的发病机制目前尚不明确，Parvanova等[11]研究发现IR可能参与DR发病过程，而RBP4与IR相关，推测RBP4参与了IR过程从而影响DR的发生与发展。另有研究者亦有类似的推论，他们的研究显示在DR患者中RBP4水平较NDR显著升高，且在PDR患者中较NPDR患者进一步升高[12]。而国内关于RBP4与DR的相关性研究不多，基于此开展本研究。

本研究提示：血清RBP4水平在糖尿病患者中，无论是否合并DR，均较对照组显著升高，且随着DR的进展，RRP4的水平进一步升高，且具有统计学意义,根据RBP4与HOMA-IR显著相关，推测RBP4通过IR，脂质代谢紊乱等机制引起DR的发生与发展。且经多元回归分析发现hs-CRP与RBP4水平显著相关，推测RBP4可能通过炎症反应等途径而影响DR的发生与进展。

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Relationship between serum retinol binding protein 4 and diabetic retinopathy

YAO Jianping,LI Shunbin,ZHENG Shuying,et al.Department of Endocrinology，Huzhou Central Hospital，Huzhou 313000,China

Objective To investigate the relationship between serum retinal bind ing p rotein 4(RBP4)and d iabetic retinopathy(DR)in type 2 d iabetes.Methods Serum RBP4 levels weremeasured by ELISA in 31 d iabetic patients w ithoutdiabetic retinopathy(NDR),33 patients w ith non-p roliferative diabetic retinopathy(NPDR),34 patients w ith p roliferative d iabetic retinopathy(PDR)and healthy sub jects(controls).Results Serum RBP4 levels were higher in NDR,NPDR and PDR groups [(18.76±5.17),(25.33±4.68),(31.57±5.98)mg/L]than that in controlg roup[(11.65±4.32)mg/L,P＜0.05 or 0.01]．And the serum RBP4 levels were higher in NPDR and PDR g roups than that in NDR g roup(P＜0.05 or 0.01).Univariate analysis showed that serum RBP4 was positively associated w ith BMI,hs-CRP,TG and HOMA-IR(r=0.714,0.837,0.796,0.801,P＜0.05).Multip le stepw ise reg ression analysis showed thaths-CRP and HOMA-IR could significantly influence the serum RBP4 level(P＜0.05). Conclusion Serum RBP4 level is significantly higher in T2DM patients．The change of RBP4 is c losely related to the occurrence and developmentofd iabetic retinopathy.

Retinolbind ing p rotein 4(RBP4)Diabetic retinopathy Insulin resistance

2015-01-23）

（本文编辑：杨丽）

313000湖州市中心医院内分泌科

姚建平，E-mail：gtl52@163.com