丁螺环酮联合草酸艾司西酞普兰治疗抑郁症的增效作用和安全性观察

谭云飞 廖峥娈 仇雅菊 朱俊鹏 王珏 王欣慰 汪宏 史梅芳 于恩彦

丁螺环酮联合草酸艾司西酞普兰治疗抑郁症的增效作用和安全性观察

谭云飞 廖峥娈 仇雅菊 朱俊鹏 王珏 王欣慰 汪宏 史梅芳 于恩彦

目的钼探讨丁螺环酮联合草酸艾司西酞普兰治疗抑郁症的增效作用和安全性。方法钼选取符合ICD-10抑郁发作诊断标准，经草酸艾司西酞普兰足量（20mg/d）、足疗程（6周）治疗未获得痊愈的45例抑郁症患者，加用丁螺环酮15～60mg/d，观察8周，并分别在治疗前、治疗后第1、4、8周末分别评估汉密尔顿抑郁量表（HAMD）和汉密尔顿焦虑量表（HAMA），以第1周末HAMA评分≤7分为界，分为焦虑控制组（HAMA评分≤7分）和焦虑未控制组（HAMA评分＞7分）；以8周末HAMD≤7分为标准，分为获得痊愈组（HAMD≤7分）和未获得痊愈组（HAMD＞7分）；并在治疗第1、4、8周末分别评估不良反应。结果 在治疗第4周，获得痊愈20例（44.4%），第8周末获得痊愈25例（55.5%）。治疗后第4、8周，获得痊愈组的患者HAMA评分明显低于未获得痊愈组（P＜0.05）。治疗后第1、4周，焦虑控制组和焦虑未控制组患者HAMD评分比较差异无统计学意义，治疗后第8周，两组患者HAMD评分比较差异有统计学意义（P＜0.05）。不良反应以口干（40.0%）、便秘（36.9%）及乏力（13.3%）为多见。结论 经草酸艾司西酞普兰足量、足疗程治疗后仍未彻底痊愈的患者加用丁螺环酮可进一步获得疗效，提高痊愈率,安全性良好。

抑郁症 草酸艾司西酞普兰 丁螺环酮 治疗

抑郁症是危害人类健康的重大疾病。目前药物治疗是抑郁症治疗的主要方法，大部分指南均推荐使用新一代抗抑郁药[1]。草酸艾司西酞普兰是目前所有选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）中疗效较优、不良反应较少的抗抑郁药[2]，但仍有部分抑郁症患者在其足量、足疗程治疗后症状仅获得部分缓解，未达到临床痊愈[3]，因此，美国、加拿大抑郁症治疗指南推荐在既往药物的基础上添加增效剂[1，4]。丁螺环酮作为一种抗焦虑药，在临床使用中提示对SSRIs的增效作用显著，可以有效提高抑郁症患者的痊愈率和有效率[5-6]。但是，目前在国内尚未有关于丁螺环酮联合草酸艾司西酞普兰治疗抑郁症增效作用的相关研究，尤其是针对经过足量、足疗程治疗后尚未达到临床痊愈的后续增效作用的相关研究。因此，笔者通过观察、评估艾司西酞普兰联合丁螺环酮对已获得显著进步患者的疗效和安全性，并进一步探讨丁螺环酮增效的可能机制。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2014年1至10月在浙江省人民医院就诊的患者48例。纳入标准：入组前经2位主治医师筛选，符合ICD-10中“抑郁发作”的诊断标准，已经经草酸艾司西酞普兰（丹麦灵北公司生产，10mg/片）足量（20mg/d）、足疗程（6周）治疗，获得显著进步，但未达到临床痊愈的患者[汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）＞7分]；年龄18～65岁；入组前完成血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心电图、脑电图检查，未提示明显器质性异常。排除孕妇、哺乳期妇女、青光眼、重症肌无力、血白细胞减少、癫痫、严重肝、肾功能障碍、内分泌疾病或其他可能干扰评估结果的患者。本研究方案经浙江省人民医院伦理委员会批准，患者入组时签署知情同意书。中途退出研究3例（转他院治疗1例，不愿意联合治疗1例，失联1例），不计入统计分析，最终45例完成评估，其中男19例，女26例，年龄18～52岁，平均（33.67±9.64）岁；病程6个月～3年，平均（1.83± 1.03）年。

1.2 治疗方法 患者入组后开始加用丁螺环酮（江苏恩华药业股份有限公司，5mg/片），起始剂量15mg/d，分3次服用，1周内增至30mg/d，最高剂量60mg/d。草酸艾司西酞普兰则仍按原剂量持续服用。除个别患者在治疗期间对症应用唑吡坦、苯二氮卓类药物外，不得使用其他抗抑郁药、情感稳定剂或抗精神病药物，疗程8周。

1.3 观察指标及分组 分别于联合治疗前和治疗后第1、4、8周末采用HAMD和汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）评定疗效，并观察不良反应发生情况，由1位主治医师单独完成统计评估。疗效以HAMD评分为依据，评分≤7分为症状完全缓解，达到临床痊愈。对治疗期间出现的不良反应随时记录，定期监测血常规、尿常规、心电图、肝肾功能。以第1周末HAMA评分≤7分为界，分为A组（焦虑控制组：HAMA评分≤7分）和B组（焦虑未控制组HAMA评分＞7分）；以第8周末HAMD≤7分为界，分为C组（获得痊愈组：HAMD≤7分）和D组（未获得痊愈组：HAMD＞7分）。

1.4 统计学处理 采用SPSS17.0统计软件，计量资料以表示，两组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 痊愈情况 治疗第1、4、8周的HAMD评分，从第4周开始获得临床痊愈（HAMD≤7分）的患者，共20例，痊愈率44.4%。第8周末达到25例，痊愈率为55.5%。

2.2 A组和B组患者性别、年龄及焦虑症状改善情况的比较 两组患者性别、年龄比较差异无统计学意义；治疗后第4、8周，A组HAMA评分明显低于B组，两组患者HAMA评分比较差异均有统计学意义，详见表1。

表1 A组和B组患者性别、年龄及焦虑症状改善情况的比较

2.3 C组和D组患者性别、年龄及抑郁症状改善情况的比较 两组患者性别、年龄比较差异均无统计学意义；治疗后第1、4周，两组患者HAMD评分的差异无统计学意义，治疗后第8周，两组患者HAMD评分比较差异有统计学意义，详见表2。

2.4 不良反应 治疗期间，出现的不良反应有口干18例（40.0%），便秘17例（36.9%），乏力6例（13.3%），恶心2例（4.4%），失眠1例（2.2%），震颤1例（2.2%），未出现严重的不良反应如恶性综合征等，安全性良好。

3 讨论

草酸艾司西酞普兰是目前多数指南推荐的一线抗抑郁药[1]，疗效等同于度洛西汀等SNRIs[2]，在国内也获得广泛应用。有报道显示，难治性抑郁症在经SSRI和文拉法辛治疗后换用艾司西酞普兰治疗后痊愈率仍可达22.9%（39/170）[3]。因此，对于经草酸艾司西酞普兰治疗未达到临床痊愈的患者其药物选择的空间范围不大。鉴于波动复发风险及经济、时间成本，加用增效剂成为可靠的首选之一。

表2 C组和D组患者性别、年龄及抑郁症状改善情况的比较

本研究中45例未达到痊愈的患者，在加用丁螺环酮联合后，在第4周末痊愈率即达到44.4%，在第8周末痊愈率达55.5%，联合治疗进一步提高了临床痊愈率。可见，丁螺环酮在对经艾司西酞普兰足量、足疗程治疗后未达到彻底缓解的患者起到显著的增效作用，其余44.5%的患者未获得临床痊愈，这部分患者将有可能发展为难治性抑郁症。为了进一步探讨焦虑的改善和抑郁的关系，笔者以第1周HAMA评分≤7分为界分为焦虑彻底缓解组和未彻底缓解组，结果显示两组患者治疗后第4、8周末HAMA评分的差异均有统计学意义，说明在治疗第1周焦虑症状即获得快速改善，并显著促进病情最终痊愈。笔者以第8周末HAMD评分≤7分为界分为获得痊愈组和未获得痊愈组，发现在治疗第8周末，两组患者HAMD评分差异有统计学意义，且获得痊愈组的HAMD评分明显低于未获得痊愈组，提示抑郁症状获得痊愈的同时焦虑症状也获得了改善。

从上述结果可以看出，丁螺环酮对经艾司西酞普兰足量、足疗程治疗后未获得痊愈的患者的增效作用是显著的，尤其是第1周焦虑获得缓解的患者其HAMD评分显著降低，其可能原因：（1）丁螺环酮是一种新型氮杂螺环癸烷双酮类抗焦虑药，具有5-HT1A部分激动作用，激活中缝核部位的5羟色胺转运到中央前脑，从而起到发挥抗抑郁的疗效[7]。已有荟萃分析显示，5-HT1A部分激动剂可以有效治疗抑郁[8]。（2）丁螺环酮同时具有5-HT1A部分拮抗作用。突触前5-HT1A部分拮抗作用可加快5-HT1A自身受体的脱敏过程，不仅可以加快药物起效，并可直接改善焦虑[9]。有研究发现，在抗抑郁治疗的基础上，分别加用丁螺环酮或安慰剂，治疗1周后，丁螺环酮组患者蒙哥马利抑郁量表总分降低显著大于安慰剂组，表明丁螺环酮可加速抗抑郁药物起效[10]。因此，丁螺环酮不仅可以通过其抗抑郁作用起到较好的增效作用，还能缓解第1周焦虑症状。

在不良反应方面，加用丁螺环酮后，主要不良反应为口干、便秘和乏力。胃肠道不良反应少见，患者大多能耐受，且依从性良好，这与以往的研究结果一致的[11]。脱落的3例患者主要的原因分别是至其他院治疗、拒绝进一步治疗及失联，均与本药物无关。研究末期复查肝肾功能、血常规、心电图等未见明显异常。因此考虑艾司西酞普兰联合使用丁螺环酮是安全的。

综上所述，丁螺环酮作为对经艾司西酞普兰足量、足疗程治疗后未彻底痊愈的增效作用安全有效，有效提高痊愈率，可作为临床上抗抑郁治疗足量、足疗程，获得显著进步但未达到彻底缓解患者的有效治疗方案。但是本实验仍存在很多不足之处，如未采用盲法、样本量过小等，期待以后逐步完善。

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Enhancing effects and safety of buspirone in combination w ith escitalopram for patients w ith depression

TAN Yunfei,LIAO Zhengluan,QIU Yaju,et al.Department of Psychiatry,Zhejiang Provincial People's Hospital,Hangzhou 310014,China

Objective To investigate the enhancing effects and safety of busp irone in combination w ith escitalop ram for patients w ith dep ression.Methods Forty eight dep ressive patients w ith incomp leted recovery after adm inistration of escitalop ram(20mg/d)over 6 weeks were enrolled in the study.Patients received busp irone(15-60mg/d)along w ith an op timaldose of escitalop ram for 8 weeks．Patients were evaluated w ith Ham ilton Dep ression Scale(HAMD-17)and Ham ilton Anxiety Scale (HAMA-14)at the end of1st,4th and 8th week,Adverse effects were assessed w ith Treatment Emergent Sym p tom Scale(TESS) at the end of1st,4th and 8th week.By the end ofweek 8,patients were g rouped in A(Rem ission:HAMD≤7)and B(Non-rem ission:HAMD≥7),While by the end ofweek 1,patients were grouped in C(HAMA≤7)and D(HAMA≥7),Results Of48 enrolled patients,45 patients comp leted the study while the remaining 3 d ropped out.At the end of the 4th week,20 patients (44.4%)achieved recovery and by the end of8th week,25 patients(55.5%)achieved recovery.The study g roup scored lower than the control in the HAMA score(P＜0.05).Anxiety patients w ith signs of recovery atweek 1(HAMA≤7)obtained a lower HAMD score atweek 4 and 8(P＜0.05).The adverse effec ts inc luded xerostom ia(40%),constipation(36.9%)and fatigue(13.3%).Mostof patients were tolerated well till the end of the study and no participants d rop outdue to the adverse effects.Conclusion Dep ressive patients treated w ith busp irone along w ith escitalop ram may ob tain better recovery w ith the safety.

Dep ression Escitalop ram Busp irone Treatment

2014-12-22）

（本文编辑：严玮雯）

310014杭州，浙江省人民医院精神卫生科（谭云飞、廖峥娈、仇雅菊、朱俊鹏、史梅芳、于恩彦）；浙江中医药大学（王珏、王欣慰、汪宏）

于恩彦，E-mail：yuenyan@aliyun.com