射频消融联合131I-chTNT治疗中晚期肝癌的安全性分析

张登科 涂建飞 纪建松 应希慧 吴发宗 赵中伟

射频消融联合131I-chTNT治疗中晚期肝癌的安全性分析

张登科 涂建飞 纪建松 应希慧 吴发宗 赵中伟

目的钼分析射频消融（RFA）联合131I肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体131I-chTNT治疗中晚期肝癌的安全性和疗效。方法钼回顾性分析34例原发性肝癌患者的临床资料，分为射频消融组22例，射频消融+131I-chTNT注射组（联合组）12例，随访时间5～48个月，评价其生存期和安全指标，包括肝损伤、骨髓毒性及甲状腺损伤等。 结果 联合组术后7d复查血红细胞、血小板未见明显下降，血白细胞指数略升高，具有统计学意义。术后7dALT、AST明显升高，TBIL轻微升高。与术前相比，ALT、AST的差异有统计学意义，TBIL的差异无统计学意义。治疗后1个月查甲状腺功能，T3、T4、TSH、FT3、FT4与术前比较无明显变化。联合组治疗术后1个月复查增强CT或增强MRI，其中CR2例，PR8例，SD1例，PD1例。联合组中位总生存期较单纯射频治疗组有延长的趋势（P=0.052）。结论 对于中晚期肝癌，射频消融联合131I-chTNT瘤内注射治疗中晚期肝癌是安全有效，未对肝功能、骨髓、甲状腺功能等产生不良影响。但尚需大样本研究其不良反应。

肝肿瘤 射频消融131I-chTNT放射免疫 安全性

放射免疫治疗（radioimmunotherapy，RIT）是肿瘤治疗方法中的前沿技术，综合了放射治疗和靶向治疗的优点,通过抗肿瘤抗原单克隆抗体的导向作用，将放射性核素携带至肿瘤局部，对肿瘤细胞有特异性杀伤作用，可避免或减少对瘤周正常组织损伤[1-4]。131I肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体（131I-chTNT，商品名：唯美生，上海美恩生物技术有限公司产品）就是其中一种特异结合肿瘤坏死区细胞核的新型单抗，该药的治疗效果取决于肿瘤组织中变性坏死细胞的多少与分布，局部治疗的效果优于静脉滴注[5-7]。2009年8月至2011年9月，我们对34例中晚期原发性肝癌患者采用射频消融或射频消融联合131I-chTNT瘤内注射治疗，并进行临床对照研究，分析其安全性和疗效，旨在探讨在肝癌治疗中的临床价值，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 34例患者中，28例依据肝癌诊断标准临床诊断为原发性肝癌[8]，6例不能明确者经肝脏穿刺病理诊断证实。根据手术方式分为射频消融组和射频消融+131I-chTNT注射组（联合组）。射频消融组22例，男20例，女2例，年龄42～75岁，中位年龄59.3岁；3例有肝癌手术史，2例有肺转移瘤，1例有腹膜后淋巴结肿大；联合组12例，男10例，女2例，年龄49～68岁，中位年龄64.7岁；1例有肺转移史。两组一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）（表1）。方案经过医院伦理委员会讨论并在监督下予以实施。

表1 两组患者基线资料比较（例）

1.2 入组标准和排除标准

1.2.1 入组标准 （1）病理诊断明确的肝癌患者，初治、复治患者均可；（2）具有可观察评价的可测量病灶（CT图像上显示病灶≥1cm）；（3）治疗前1周内未接受放、化疗、分子靶向治疗者；（4）心、肝功能基本正常；（5）预计生存期在3个月以上；（6）体力状况尚好，Karnofsky评分≥70分；（7）患者和家属知情同意并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 （1）妊娠、哺乳期妇女或计划生育的育龄患者；（2）严重心、肝、肾功能不全者；（3）碘过敏者或抗TNT抗体反应阳性者；（4）血常规白细胞＜4.0×109/L或血小板＜80×109/L者；（5）曾用过鼠源性抗体者；（6）急性感染或慢性感染急性期；（7）甲状腺功能异常者；（8）有明显胸、腹水者；（9）精神异常或有精神病史且不能自主配合者；（10）凝血功能障碍。

1.3 放射性药物131I-chTNT，生产批号：S20060061，规格：1850Mbq（50mCi）/5ml/瓶，chTNT为基因工程方法生产的重组嵌合抗体，标记方法用氯胺-T法终产品。比活度 370mBq/mg，放化纯度＞95%，免疫活性＞50%，pH7.0，经无菌、无热原检查合格。

1.4 方法 治疗前3d起口服复方碘化钾溶液，10滴/次，3次/d，直至治疗结束后7d，减少放射性对甲状腺的损伤。为了防止过敏反应发生，在治疗前0.5h肌肉注射地塞米松5mg，非那根25mg。联合组在射频消融之后立即注射131I-chTNT，通过消融针侧孔注入，给药时间＞10min。使用剂量为0.56mCi/kg，总剂量为50mCi，后期7例患者剂量60mCi。患者在治疗后送到放射隔离病房留观7d后转出。

1.5 随访和观察指标 观察两组术后不良反应，并对两组患者进行随访，比较两组生存率。联合组在术后1周、1个月检查甲状腺、肝肾功能，血、尿常规；术后3或5d、1～2个月行SPECT全身扫描，观察131I-chTNT在体内的分布情况；术后1个月复查增强CT或者肝MRI，观察治疗效果，肿块影像学的评估标准采用改良RECIST标准（mRECIST）[9]。

1.6 统计学处理 采用SPSS 18.0统计软件，正态分布的计量资料采用表示，治疗前后比较采用t检验，偏态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）[M（Q）]表示，治疗前后比较采用秩和检验；采用Kaplan－meier法行生存曲线分析，组间生存率差异分析采用log－rank检验。

2 结果

2.1 两组生存率的比较 末次随访时间2013年10月30日，随访5～48个月，中位随访时间33个月。联合组中位总生存期41个月（95%CI 31.93～51.07），射频消融组中位总生存期33个月（95%CI 24.46～38.54）（图1），联合组中位总生存期较对照组有延长趋势（P=0.052）。射频消融组中位无进展生存期（PFS）8个月（95%CI 3.95～10.05），联合组中位PFS 10个月（95%CI 8.48～11.52），两组PFS时间比较有统计学差异（P=0.023，图2）。两组1、2、3年生存率分别为 100%、95.7%、55.8%和91.3%、75.2%、38.3%，差异无明显统计学意义（P＞0.05）。

图1 两组的总生存期曲线图

图2 两组的PFS曲线图

2.2 术后不良反应 联合组注射后观察0.5h，均无明显畏寒、发热、恶心、呕吐症状。术中出现的主要为射频消融反应，两组共有12例因为病灶靠近包膜出现中重度疼痛；6例出现右肩部反射痛，予右肩部按摩后症状缓解；3例出现腹腔积血，其中1例为肝包膜下积血直径达到3cm左右，给予止血、补液对症处理后生命体征平稳；部分患者在术后1～3d出现疼痛、乏力、恶心、呕吐，程度轻到中度，给予对症治疗后较好转。

2.3 联合组治疗效果 联合组治疗术后1个月复查增强CT或增强MRI，其中完全缓解2例，部分缓解8例，疾病稳定1例，疾病进展1例。

2.4 联合组术后7d肝肾功能、血常规与术前的比较 见表2。

表2 联合组术后7d肝肾功能、血常规与术前的比较[中位数（95%CI）]

由表2可见，术后7d血红细胞、血小板未见明显下降，血白细胞指数略升高，具有统计学意义。术后7d ALT、AST明显升高，TBIL轻微升高。与术前相比，ALT、AST的差异有统计学意义（均P＜0.05），TBIL的差异无统计学意义。经对症治疗后术后30d复查ALT、AST、TBIL均能恢复到术前水平。

2.5 联合组治疗前后甲状腺功能的比较 见表3。

表3 联合组治疗前后甲状腺功能的比较

由表3可见，联合组患者治疗后1个月查甲状腺功能，T3、T4、TSH、FT3、FT4同术前无明显变化，表明术前保护甲状腺功能的处理到位，联合组1例患者在注射131I-chTNT之后未遵医嘱停药2d，术后复查未出现甲状腺功能损害。

2.6 chTNT药物释放情况 联合组采用SPECT复查在注射术后3～57d复查，术后1d可见肿块内药物浓聚，3d后浓聚范围最大，2个月后复查见肝肿块内浓聚明显，表明放射辐射仍集中在肿块区域且作用时间长（图3）。

3 讨论

放射免疫治疗是近年来新兴的一种治疗手段，它通过两方面的作用来杀伤或抑制肿瘤细胞：（1）通过抗原抗体反应介导的细胞毒反应；（2）放射性核素衰变释放的α或β射线的电离辐射作用[5，7]。chTNT是一个经基因工程技术制备的兼具人鼠组分的嵌合型抗体，特异性亲和各种肿瘤坏死区的细胞核，这意味着增加肿瘤坏死灶面积的方法有可能能够提高chTNT-1/B对肿瘤组织的靶向作用[2，6]。射频消融是肝癌常用的治疗手段[10-11]，对于3cm以上的肝癌，则存在治疗的不彻底性，尤其是对于部分位置靠近危险区域的病灶，则不能形成有效地消融区域，限制了射频的效果。基于这样的理念，我们设想通过射频结合131I-chTNT药物注射，通过射频后产生的坏死区域后续给药再次给予放射杀伤作用，最终导致整个肿瘤产生“坏疽样”效应，达到最大程度的肿瘤毁损目的。

图3 患者右肝癌2次TACE术后联合局部射频消融治疗+131I-chTNT注射，术后1d（a）、3d（b）、57d（c），全身SPECT提示病灶内仍有药物浓聚，其中3d复查浓聚范围最大

本研究表明联合组PFS时间达到10个月，射频消融组PFS时间8个月，PFS时间具有统计学意义，体现了多种治疗手段联合应用在局部肿瘤控制方面更具优势。在中位生存时间方面联合组虽无统计学意义，但是较射频消融组延长了8个月，也是一个很大的进步，这较Peng等[12]研究在OS方面具有一定的优势。

131I-chTNT作为一种放射免疫治疗药物，其最大的不良反应是骨髓抑制[2，13-14]，本组患者显示治疗后血白细胞、红细胞、血小板未见明显下降，与许建林等[14]的报道略有差异，究其原因考虑为：（1）注射方式的差异，本研究采用了局部瘤内注射的方式，避免了直接的血液学毒性，且SPECT的随访提示药物聚集于肿块内，表明对周围肝组织、骨髓的毒性很小，甚至无明显影响。（2）使用剂量差异，局部应用0.56m ci/kg相较于静脉注射的0.8m ci/kg，总量较小，因而对骨髓的作用也较小。YU等[2]的研究也同笔者类似。本组患者血白细胞在注射7d后较术前具有统计学差异，可能同肿瘤坏死，放射药物刺激机体免疫有关。

131I-chTNT为一种放射性免疫治疗，其通过释放射线的电离辐射作用以杀伤肿瘤，但同时会对周围正常肝组织造成损伤。本组患者术后7d复查肝功能提示ALT、AST、TBIL有升高，考虑为射频消融和放射药物损伤引起的急性肝功能损伤，程度均较轻，通过常规对症处理上述指标均恢复到术前水平。术后复查SPECT提示该药注射后一直积聚在肿块内，这对病变的杀伤作用非常有价值。表明该药对正常肝组织损伤小，这对于肝癌合并肝硬化严重、肝功能差的患者是较好的选择。

131I-chTNT中含有碘，可通过局部血管进入血液循环，在甲状腺聚集，引起甲状腺功能减退，因此该药需要在术前封闭甲状腺。本组研究表明该药未对甲状腺功能产生影响，且术后的全身SPECT，甲状腺未见明显131I-chTNT聚集，表明术前规范的预防措施能防止甲状腺相关并发症。

综上所述，我们认为在治疗直径3cm及以上的原发性肝癌时，射频消融联合131I-chTNT瘤内注射治疗肿瘤无进展生存期方面较单纯射频消融治疗具有优势。同时该药采用瘤内注射未对血常规、肝功能、甲状腺功能等产生不良影响，初步表明临床应用无明显不良反应。但本研究的主要不足是入组患者例数少，有关安全性的部分指标随访不全面，导致分析存在偏差，还有待进一步开展大样本、严格设计的多中心随机对照研究来证实。

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Efficacy and safety of131I-chTNT combined w ith radiofrequency ablation in treatment of advanced hepatocellular carcinoma

ZHANG Dengke,TU Jianfei，JI Jiansong,et al.Department of Radiology and interventional radiology，Lishui Central Hospital,Lishui 323000,China

Objective To evaluate the efficacy and safety of131I-chTNT combined w ith rad iofrequency ab lation in treatment of advanced hepatocellular carcinoma.Methods Thirty four patients w ith hepatocellular carcinoma were treated w ith rad iofrequency ab lation(RFA g roup,n=22)or radiofrequency ab lation combined w ith131I-chTNT(combination group,n=12 cases) and followed up 5～48 months,the c linicaldata were retrospectively analyzed.The survivaland safety ind icators（inc lud ing liver damage,bone marrow toxicity and thyroid lesions）were analyzed and com pared between two g roups,Results In combination group the red b lood cells,p latelets were notdec lined,leucocytes was significantly elevated which has statisticalsignificance and ALTand AST increased significantly,TBILwas notchanged atd7 afteroperation,com pared w ith those p reoperatively.There were no significant changes in thyroid function,T3,T4,TSH,FT3and FT41 month after treatment com pared w ith those p reoperatively. The contrastenhanced CT or MRIresults showed there were 2 cases of CR,8 cases of PR,1 case of SD and1 case of PD at 1 month after treatment.There was an increasing tendency of med ian overall survival incombination g roup than that in RFA group(P=0.052).Conclusion For advanced hepatocellular carcinoma,RFA combined w ith vivatuxin treatment is safe and effective,but itstillneed large samp le study to confirm.

Liver neop lasm Rad iofrequency ab lation Iod ine-131-labeled tum ornec rosistherapychim eric antibody Radioimmunotherapy Security

2014-04-14）

（本文编辑：沈昱平）

浙江省科技厅社会公益项目（2010C33113）

323000丽水市中心医院放射科

涂建飞，E-mail：jianfei1133@163.com