氟比洛芬酯对子痫前期患者剖宫产术后静脉自控镇痛疗效观察

邵志强 陈新忠 宋晓峰 王志刚 陆丽华 周利鹏 徐韡

氟比洛芬酯对子痫前期患者剖宫产术后静脉自控镇痛疗效观察

邵志强 陈新忠 宋晓峰 王志刚 陆丽华 周利鹏 徐韡

目的钼观察氟比洛芬酯复合丁丙诺啡和单用丁丙诺啡对子痫前期患者剖宫产术后静脉自控镇痛（PCIA）的临床效果和应用价值。方法钼选择90例ASAⅠ～Ⅱ级在腰硬联合麻醉下行子痫前期剖宫产术患者，按随机数字表法分为A组（胎儿娩出后氟比洛芬酯+术后丁丙诺啡PCIA）、B组（术后氟比洛芬酯+丁丙诺啡PCIA）和C组（术后丁丙诺啡PCIA），每组30例。观察并记录患者术后1、2、4、12、24h视觉模拟评分（VAS）、Ramassay镇静评分，平均动脉压（MAP）、心率（HR）及术后恶心、呕吐、嗜睡、皮肤瘙痒等不良反应发生情况，分别于麻醉前、术后4、12和24h抽取静脉血，检测血清肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、血浆儿茶酚胺和内皮素的水平。结果 A组和B组患者术后各时点VAS评分均明显低于C组（P＜0.05），A组和B组各时点Ramsay镇静评分均明显高于C组（P＜0.05）；A组和B组术后各时点MAP和HR均明显低于C组（P＜0.05）；术后24h内PCIA按压次数A组和B组明显低于C组（P＜0.05）；A组和B组术后各时点血清肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺和内皮素水平均明显低于C组（均P＜0.05）；A组术后4h内皮素水平明显低于B组（P＜0.05）；A组和B组头晕、嗜睡、恶心、呕吐发生率均低于C组（均P＜0.05）。结论 氟比洛芬酯能有效抑制术后应激，镇痛效果好且不良反应少，在胎儿娩出后应用氟比洛芬酯并结合术后丁丙诺啡进行PCIA更适合用于子痫前期剖宫产术后患者术后镇痛。

氟比洛芬酯 静脉自控镇痛 剖宫产 子痫前期

子痫前期（preeclampsia，PE）是一种以妊娠期出现高血压与蛋白尿为特征的疾病，严重影响母婴健康，也是导致孕产妇和围生儿死亡的主要疾病之一[1]。对于重度子痫前期患者，产科处理多采用剖宫产术的方式，但因手术、麻醉的应激反应以及术后伤口疼痛等因素，常使患者病情不易控制，在产后1～10d内仍可能发生产后子痫[2]，因此剖宫产术后进行适当的镇静和镇痛治疗十分必要。氟比洛芬酯是一种新型以脂微球为药物载体的非甾体类抗炎药，已被广泛应用于术后急性疼痛的治疗。已知手术损伤或术后疼痛刺激等应激反应能引起血浆儿茶酚胺（catecholamine，CA）、内皮素-1（Endothelin 1，ET-1）水平升高，造成继发性损伤。目前关于氟比洛芬酯用于剖宫产术后镇痛的时机选择及对CA、ET-1水平的影响尚未见报道。因此本研究旨在探讨不同时点氟比洛芬酯用于子痫前期剖宫产术后患者静脉自控镇痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）的临床疗效及意义。

1 对象和方法

1.1 对象 本研究已获本院医学伦理委员会批准，并与患者或家属签署知情同意书。选择2012年6月至2014年5月我院产科收治的重度子痫前期产妇90例，诊断标准参照《妇产科学》[3]，即怀孕前血压正常的孕妇在妊娠20周以后出现高血压、蛋白尿，并且出现下述任一不良情况可诊断为重度子痫前期：（1）血压持续升高：收缩压≥160mmHg和（或）舒张压≥110mmHg；（2）蛋白尿≥2.0g/24h或随机蛋白尿≥++；（3）血清肌酐≥12mg/L，除非已知之前就已升高；（4）血小板＜100 000/ ml（＜100×109/L）；（5）微血管病性溶血—乳酸脱氢酶（LDH）升高；（6）血清ALT或AST升高；（7）持续头痛或其他大脑或视觉障碍；（8）持续上腹部疼痛。所有产妇既往无高血压、糖尿病、心脏病和肝肾疾病史。按随机数字表法分为3组，每组各30例。A组于胎儿娩出后静脉注射氟比洛芬酯，术后采用丁丙诺啡进行PCIA；B组术后采用氟比洛芬酯混合丁丙诺啡进行PCIA；C组于胎儿娩出后静脉注射0.9%氯化钠注射液20ml，术后采用丁丙诺啡进行PCIA。3组患者年龄、身高、体重、孕周等比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），详见表1。

表1 3组患者一般资料比较

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）年龄20～40岁；（2）孕周37～42周；（3）剖宫产分婉者；（4）单胎妊娠；（5）新生儿体重2 500～4 000g；（6）符合产后出血诊断标准；（7）新生儿无需入住重症监护病房，出生后即可母婴同室；（8）产前无内、外科疾病，无药物禁忌证者；（9）知情同意，愿意配合者；均需同时满足上述条件才可纳入。排除标准：（1）阴道分娩者；（2）不符合产后出血诊断标准者；（3）新生儿分娩中出现意外，需入住重症监护病房，出生后不能母婴同室；（4）合并生殖道急性炎症者；（5）合并生殖器官肿瘤者；（6）合并内科血液系统疾病和其他内科严重并发症者；（7）合并前置胎盘、胎盘早剥、胎盘植入、胎盘粘连、胎盘残留和产后弥漫性血管内凝血（DIC）者；（8）双胎或多胎妊娠者；（9）依从性欠佳者；符合以上任意1项者，即可排除。中止和退出临床试验标准：（1）出现严重不良事件者；（2）试验过程中出现严重合并疾病；（3）由于主观或客观因素，未能按规定用药，无法进行疗效判定者，或因医疗资料不全影响临床疗效判定者；（4）纳入研究后，釆用其他相关方法治疗，影响本课题药物疗效者；（5）自动退出临床研究者，符合以上任意1项者退出本研究。

1.3 麻醉方法 患者取侧卧屈曲位，于L2～3或L3～4间隙行腰麻-硬膜外联合穿刺，药物均为0.75%盐酸布比卡因注射液（上海禾丰制药有限公司，批号：6H04004，5m l/支）1.0～1.3ml。术后均给予患者静脉接入微电脑镇痛泵（美国百特公司生产），持续剂量均为2ml/h，单次给药0.5ml/次，时间15min。A组于胎儿娩出后静脉注射氟比洛芬酯（北京泰德制药有限公司，批号：5183H，原液未稀释，单次静脉推注，推注时间≥1min）1mg/kg，术后镇痛泵采用丁丙诺啡（青海制药厂有限公司，批号：H109401810）0.9mg+昂丹司琼8mg稀释至100ml，负荷剂量5ml/h，输注速率2ml/h，锁定时间15min；B组术后镇痛泵用丁丙诺啡0.9mg+昂丹司琼8mg+氟比洛芬酯1mg/kg稀释至100ml，负荷剂量5ml/h，输注速率2ml/h，锁定时间15min；C组于胎儿娩出后静脉注射0.9%氯化钠注射液20ml，术后镇痛泵采用丁丙诺啡0.9mg+昂丹司琼8mg稀释至100ml，负荷剂量5ml/h，输注速率2 ml/h，锁定时间15min。各组给药均为双盲操作。

1.4 观察指标 分别于术后1h（T1）、2h（T2）、4h（T3）、12h（T4）和24h（T5）采用疼痛视觉模拟评分（visual analogue scale，VSA）和Ramsay镇静评分评估镇痛效果。VAS评分标准：0分为无痛，1～3分为轻度疼痛，5～6分为中度疼痛，7～9分为重度疼痛，10分为剧痛。Ramsay镇静评分标准：1分为不安静、烦躁；2分为安静、合作；3分为嗜睡，能听从指令；4分为睡眠状态，但可唤醒；5分为呼唤反应迟钝；6分为深睡状态，呼唤不醒。观察3组患者术前及术后各时点MAP、HR的变化，记录患者24h内PCIA有效按压次数，记录产后子痫、恶心、呕吐、瘙痒、呼吸抑制（呼吸频率＜10次/min）、HR异常等不良反应的发生情况。分别于麻醉前（T0）、术后4（T3）、12（T4）和24h（T5）抽取静脉血6m l，抗凝后4℃3 000次/min离心10min，分离血浆，-20℃保存，采用竞争性酶免试验法测定血清肾上腺素（adrenaline，E）、去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）、多巴胺（dopamine，DA），试剂盒购于上海江莱生物公司，采用放射免疫分析法测定ET-1水平，试剂盒购于北京普尔伟业生物科技有限公司。

1.5 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件。计量资料以表示，多组间比较采用F检验，两两比较采用q检验，组内比较采用重复测量数据的方差分析；计数资料组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 3组患者各时点VAS评分和Ramsay镇静评分比较 3组间T1～T5VAS评分和Ramsay镇静评分比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），A组和B组VAS评分均明显低于C组（P＜0.05），但Ramsay镇静评分明显高于C组（P＜0.05），详见表2。

表2 3组患者各时点VAS评分和Ramsay镇静评分比较（分）

2.2 3组患者各时点MAP、HR的变化 3组患者术后各时点MAP与术前比较均下降幅度明显（均P＜0.05），A组和B组术后各时点MAP和HR均明显低于C组（均P＜0.05），详见表3。

表3 3组患者各时点MAP和HR的变化

2.3 3组患者PCIA按压次数比较 A、B、C 3组产妇24h内PCIA按压次数分别为（2.22±1.14）、（2.35±1.02）、（3.55±1.23）次。术后24h内PCIA按压次数A组和B组明显低于C组（P＜0.05）。A组与B组间PCIA按压次数比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 3组患者各时间点CA及ET-1水平比较 3组患者T3～T5CA及ET-1水平比较有统计学差异（P＜0.05），A组和B组T4、T5CA（包括E、NE和DA）和ET-1水平均明显低于T0（P＜0.05）；A组和B组T3～T5CA和ET-1水平均明显低于C组（P＜0.05）；A组T3时ET-1水平明显低于B组（P＜0.05），详见表4。

2.5 3组患者不良反应比较 术后A组发生1例产后子痫（3.33%），B组发生2例产后子痫（6.67%），C组发生3例产后子痫（10%），其它不良反应如恶心、呕吐等症状观察A组出现3例（10.00%），B组出现4例（13.33%），C组出现8例（26.67%），A组产后子痫发生率低于C组，差异有统计学意义（P＜0.05）；A组和B组头晕、嗜睡、恶心、呕吐发生率均低于C组，差异有统计学意义（P＜0.05）；给予对症治疗后均好转。未见呼吸抑制及HR异常等其他不良反应。

3 讨论

重度子痫前期患者常并发死胎、新生儿死亡，严重威胁母婴健康。患者全身小动脉血管痉挛性收缩是本病的基本病理生理变化[4]，终止妊娠是目前已知治愈该病的唯一方法，剖宫产术是该病常用的终止妊娠的方法，但手术创伤和术后疼痛，会促使交感神经-肾上腺髓质系统迅速兴奋,从而导致CA等释放明显增多，加重患者病情，影响患者术后的恢复。因而减轻应激反应，有效止痛是减少并发症、促进康复的关键[5]。

表4 3组患者各点血浆CA、ET-1水平比较（ng/L）

氟比洛芬酯是氟比洛芬的前体药物。氟比洛芬作为一种新型非甾体类抗炎药，可通过对环氧合酶-2（cycloxygenase-2，COX-2）的抑制作用阻碍花生四烯酸代谢，最终减少前列腺素的合成，使其介导的炎症因子释放及炎症损伤减轻。氟比洛芬酯采用脂微球载体技术，具有靶向聚集、缩短起效时间以及延长药物作用时间等特点[6]，且对胃肠黏膜刺激较小。

丁丙诺啡为阿片受体的部分拮抗-激动剂，具有较强的镇痛作用，可产生吗啡样的呼吸抑制、起始慢，持续时间长，依赖性低于吗啡和度冷丁，而精神依赖性潜力与吗啡相当。丁丙诺啡作为PCIA镇痛药，镇痛效果确切。

已有研究表明氟比洛芬酯与丁丙诺啡等阿片类药物联合使用，可以进一步增强其作用，并能明显减少阿片类药物的用量，并降低其恶心、呕吐和呼吸抑制等较为严重的不良反应[7]。但是合适给药时机目前仍有争议，亟待研究。

本研究发现在阿片类药物进行PCIA之前提前应用氟比洛芬酯组和氟比洛芬酯与丁丙诺啡联合进行PCIA组各时间点VAS评分和Ramsay镇静评分、血压和HR控制、PCIA按压次数、CA及ET-1水平和不良反应的发生情况均优于C组，表明氟比洛芬酯与阿片类药物联合使用的镇痛效果优于单纯使用阿片类药物组，其原因可能与在创伤后炎症发生、发展过程中使用氟比洛芬酯能抑制炎性介质的释放，减轻应激反应的发生有关。

已知手术损伤或术后疼痛刺激等应激反应能引起血浆CA和ET-1水平升高，引发细胞内Ca2+超载，导致血管收缩、细胞水肿[8]。Kageyama等[9]和Maier等[10]的研究已证实了ET-1等血管活性介质及神经介质代谢紊乱可引起外科手术的继发性损伤。检测CA和ET-1水平，可以反映患者的应激状态及发生继发损伤的可能性，因此本研究将CA和ET-1纳入观察指标，发现提前应用氟比洛芬酯组和氟比洛芬酯与丁丙诺啡联合组患者术后短期内2、4h和中时程12、24h的CA和ET-1水平均明显低于术后单用丁丙诺啡PCIA组，证实手术损伤或疼痛刺激等机体应激反应的确能使血浆ET-1水平明显增高，表明丁丙诺啡复合氟比洛芬酯相比单用丁丙诺啡能更有效抑制术后应激造成的血浆CA和ET-1水平增高，从而达到神经保护作用。

本研究中利用氟比洛芬酯特有的镇痛机制，分别在胎儿娩出后立即和术后应用该药，发现两者在各时间点VAS评分和Ramsay镇静评分，MAP、HR和CA的变化，不良反应发生率比较差异均无统计学意义，提前应用氟比洛芬酯组仅在术后4h的ET-1水平明显低于氟比洛芬酯与丁丙诺啡联合组，提示在阿片类药物进行PCIA之前提前应用氟比洛芬酯进行静脉注射，相对于同时与丁丙诺啡混合使用进行PCIA，更能减轻术后早期应激反应，效果可能更佳。

综上所述，子痫前期剖宫产术后应用氟比洛芬酯复合丁丙诺啡组成的PCIA，较单用丁丙诺啡进行PCIA，能产生良好的镇痛效果，有效减少产后子痫发生。

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Efficacy of flurbiprofen axetil in patient-controlled intravenous analgesia for preeclampsia patients after cesarean section

SHAO Zhiqiang,CHEN Xinzhong,SONG Xiaofeng,et al.Department of Anesthesiology，Fuyang Maternal and Child Health Hospital, Hangzhou 311400,China

Objective To evaluate the efficacy of flurbip rofen axetil in patient-controlled intravenous analgesia(PCIA) for p reec lam psia patients after cesarean section.Methods Ninety p reec lam psia patients undergoing caesarean section were random ly assigned to one of the three groups(n=30 in each):g roup A(flurbip rofen axetili.v and PCIA w ith bup renorphine),group B(PCIA w ith flurbip rofen axetiland bup renorphine)and group C(PCIA w ith bup renorphine).The VAS scores and Ram say sedation scores at1h,2h,4h,12h and 24h afteroperation were assessed,mean artery p ressure,HR,adverse reaction were recorded, the serum levelofad renaline(E),norad renaline(NE),dopam ine(DA)and ET-1 levelwas detected,Results VAS scores ofg roup A and g roup B at1h,2h,4h,12h and 24h after operation were significantly lower than those in g roups C(P＜0.05),Ramsay sedation scores ofg roup A and group B at1h,2h,4h,12h and 24h after operation were significantly higher than those in g roups C (P＜0.05);24h PCIA p ressing times ofgroup A and group B were significantly lower than that in groups C(P＜0.05);serum E,NE, DA and ET-1 levels of group A and g roup B were lower than those of g roup C(all P＜0.05).ET-1 levelat4h after operation of g roup A were lower than thatofg roup B(P＜0.05).The incidence of dizziness,d rowsiness,nausea and vom iting in g roup A and g roups B were significantly lower than that in g roup C all P＜0.05).Conclusion Intravenous infusion of flurbip rofen axetilduring the delivery can effec tively inhibitpostoperative stress w ith good analgesia effectand few adverse reactions,which is suitab le for postoperative analgesia in p reec lam psia patients undergoing cesarean section.

Flurbip rofen axetil Patient-controlled intravenous analgesia Caesarean sec tion Preec lam psia

2014-11-04）

（本文编辑：严玮雯）

311400富阳市妇幼保健院麻醉科（邵志强、宋晓峰、王志刚、陆丽华、周利鹏、徐韡）；浙江大学医学院附属妇产科医院麻醉科（陈新忠）

邵志强，E-mail：shao_63365977550@163.com