ICU肺炎克雷伯杆菌感染患者耐碳青霉烯类及预后的相关因素分析

黄静静 崔巍

ICU肺炎克雷伯杆菌感染患者耐碳青霉烯类及预后的相关因素分析

黄静静 崔巍

目的钼分析ICU肺炎克雷伯杆菌感染患者耐碳青霉烯类及影响预后的相关因素，为细菌耐药的防治提供临床参考。 方法 回顾190例ICU肺炎克雷伯杆菌感染患者的细菌培养标本中分离到的肺炎克雷伯杆菌菌株，并结合每例患者的临床资料，统计分析影响肺炎克雷伯杆菌耐碳青霉烯类的相关因素，并对影响患者预后的相关因素进行分析。 结果 190例患者的细菌培养标本中共分离到230个肺炎克雷伯杆菌菌株，从痰液标本中分离的菌株占首位（60.00%）；耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌共分离到130株（56.52%），2009至2011年3年间耐药率呈逐年上升趋势。耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌的产生与感染部位数目、碳青霉烯类的使用密切相关（均P＜0.05）；MODS、恶性肿瘤、急性生理与慢性健康状况评估系统（APACHE）II评分、喹诺酮类的使用与肺炎克雷伯杆菌感染患者的预后密切相关（均P＜0.05）。 结论 肺炎克雷伯杆菌耐碳青霉烯类的比例呈逐年上升趋势，其耐药产生与抗生素的使用密切相关。患者的基础疾病情况、APACHE II评分及喹诺酮类的使用与肺炎克雷伯杆菌感染患者的转归相关。

肺炎克雷伯杆菌 耐药 碳青霉烯 病死率

肺炎克雷伯杆菌是医院和社区获得性感染的重要病原菌之一，在医院ICU中更是常见，而碳青霉烯类抗生素是治疗肺炎克雷伯杆菌感染，尤其是多重耐药/泛耐药细菌感染的首选药物。自2001年发现肺炎克雷伯杆菌中质粒介导的碳青霉烯酶，近年来产碳青霉烯酶的细菌已在全球范围内广泛播散[1]。这使得细菌对包括碳青霉烯类、青霉素类、头孢菌素类、氨曲南等在内的几乎所有β-内酰胺类抗生素的耐药率增高，给临床治疗带来极大困难。为了解肺炎克雷伯杆菌耐碳青霉烯酶情况，笔者对ICU患者分离出的肺炎克雷伯杆菌菌株的构成比、耐碳青霉烯酶情况，耐碳青霉烯类与非耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌感染患者的病死率及相关因素进行回顾性分析，以期为临床治疗及医院感染的防控提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象 2009年1月至2011年12月由浙江大学医学院附属第二医院ICU收治，并经细菌培养确诊为肺炎克雷伯杆菌感染[2]的患者共190例。其中男142例，女48例；年龄17～100（66.27±13.05）岁。回顾每例患者的性别、年龄、感染部位、菌株耐药情况、基础疾病、住院时间、入住ICU时间、机械通气时间、急性生理与慢性健康状况评估系统（APACHE）Ⅱ评分、抗生素使用情况及预后等临床资料。

1.2 药敏试验 患者的细菌培养标本来源于痰液、血液、尿液、引流液、伤口分泌物、深静脉导管尖端、脓液、胆汁或穿刺液。采用法国生物梅里埃公司VITEK 2 Compact全自动细菌鉴定仪进行细菌鉴定，用琼脂稀释法进行药敏试验，药敏试验结果判断参照美国临床试验室标准委员会的标准[3]。根据对碳青霉烯类药敏试验结果分为耐碳青霉烯类组（113例）和非耐碳青霉烯类组（77例）。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件；计量资料以表示，两组比较采用t检验；计数资料以构成比表示，两组比较采用χ2检验；多因素分析采用logistic回归分析。

2 结果

2.1 药敏试验结果 190例患者中共分离到230株肺炎克雷伯杆菌菌株（剔除重复菌株后）。其中从痰液中分离的菌株占首位（60.00%），其次是血液（15.22%），再次为尿液（6.96%）、引流液（5.65%）、伤口分泌物（4.35%）、深静脉导管尖端（4.35%）、脓液（2.17%）、胆汁（0.86%）、穿刺液（0.43%）。耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌共分离到130株（56.52%）；从2009到2011年，3年间其耐药率分别为45.65%、58.42%、60.24%，呈逐年上升的趋势。2.2 肺炎克雷伯杆菌耐碳青霉烯类的相关因素分析 以患者各项临床资料为变量进行单因素分析，结果见表1。

表1 肺炎克雷伯杆菌耐碳青霉烯类的单因素分析

由表1可见，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌的产生与患者年龄、心血管疾病、MODS、手术、住院时间、入住ICU时间、机械通气时间、感染部位数目、碳青霉烯类及喹诺酮类使用有关。根据单因素分析结果进行多因素回归分析，结果见表2。由表2可见，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌的产生与感染部位数目、碳青霉烯类的使用密切相关。

表2 肺炎克雷伯杆菌耐碳青霉烯类的多因素回归分析

2.3 影响肺炎克雷伯杆菌感染患者预后的相关因素分析 以患者各项临床资料为变量进行单因素分析，结果见表3。

表3 影响肺炎克雷伯杆菌感染患者预后的单因素分析

由表3可见，患者年龄、慢性肾功能衰竭、MODS、恶性肿瘤、APACHEⅡ评分、喹诺酮类使用与患者预后相关。非耐碳青霉烯类患者病死率33.77%（26/77），耐碳青霉烯类患者病死率46.90%（53/113）；两组比较显示，细菌耐药与预后无统计学差异。再根据单因素分析结果进行多因素回归分析，结果见表4。

表4 影响肺炎克雷伯杆菌感染患者预后的多因素回归分析

由表4可见，MODS、恶性肿瘤、APACHEⅡ评分、喹诺酮类的使用与患者预后密切相关。

3 讨论

肺炎克雷伯杆菌是兼性厌氧、条件致病的肠杆菌科革兰阴性杆菌，可引起包括下呼吸道感染、脓毒血症、导管相关性血流感染、泌尿道、消化道、手术切口、颅内、皮肤软组织等多处部位感染，是医院感染的常见条件致病菌，也是临床上最常见的耐药菌之一。本研究结果表明从痰液中分离到肺炎克雷伯杆菌菌株占首位，说明肺部是ICU患者最常见的感染部位。

碳青霉烯类长期以来被认为是治疗肺炎克雷伯杆菌感染最可靠的药物。近年来肺炎克雷伯杆菌的耐药性逐渐增加。2009年肺炎克雷伯杆菌对亚胺培南的耐药率平均2.9%左右，对美罗培南耐药率平均3.0%左右[4]；2010年对亚胺培南及美罗培南的耐药率分别上升至8.9%和8.9%[5]；而2011年对亚胺培南及美罗培南的耐药率分别上升至9.3%和9.4%[6]，呈逐年上升趋势。本研究检出肺炎克雷伯杆菌株对碳青霉烯类耐药率在2009至2011年间平均为56.5%，较文献报道明显增高。分析其原因，以上文献研究均涵盖了国内主要地区的多家综合性医院，统计了每家医院包括各综合ICU、专科ICU、小儿科及其他各专科病房的细菌耐药情况。在上述研究中也表明泛耐药的肺炎克雷伯杆菌主要分布于ICU、烧伤科病房或神经外科病房，且因为地区差异及每个地区每个医院自身科室设置的差异，导致耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌在某些医院某些病房内存在相对集中趋势，目前认为该现象可能出现耐药克隆的传播，应引起广泛的重视。本研究仅回顾了一家医院综合ICU内感染肺炎克雷伯杆菌的资料；且因科室设置的差异，综合ICU内收治的患者病情相对更严重、基础疾病相对更多、住院时间相对更长、需要的医疗支持手段更多，使患者获得感染的机会更多，可能是出现本研究所示耐药结果的原因。

已有研究表明，使用侵入性医疗器械（导管尿、气管导管、中央静脉导管等）、住院时间延长、机械通气、手术等均会导致肺炎克雷伯杆菌的耐药性逐渐增加，同时抗生素的暴露也会增加细菌耐药株的产生[7-8]。本研究显示从2009至2011年3年间感染耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌呈增长趋势，与感染部位的数目、碳青霉烯类的使用密切相关。同时单因素分析也发现年龄、心血管疾病、MODS、手术、住院时间、入住ICU时间、机械通气时间及喹诺酮类的使用与细菌耐药的产生有关。

有学者研究发现耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌感染患者的全因病死率及归因病死率较非耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌感染患者有明显差异且更易发展成为严重的全身炎症反应综合征和感染性休克[9]。但本研究在分析耐碳青霉烯类和非耐碳青霉烯类患者的全因病死率后发现，耐碳青霉烯类患者的病死率略高于非耐碳青霉烯类患者，但两者之间无统计学差异。究其原因可能是多方面的，本研究仅纳入了3年间共190例研究对象，研究样本量仍偏小，今后可通过增加时间跨度、增大样本量的方法再行病死率的分析；包括多重耐药/泛耐药细菌感染在内，影响患者病死率的因素是多方面的，与患者的基础疾病状况、年龄、全身免疫状况等均有密切关系。APACHEⅡ评分作为预测危重症患者预后的独立危险因子，目前已受到广泛的认可。本研究多因素分析结果显示，患者的病死率与MODS、恶性肿瘤及APACHEⅡ评分有关。同时也发现与喹诺酮类的使用有关，但结果尚需进一步证实[10]。

肺炎克雷伯杆菌对碳青霉烯类产生耐药的分子生物学机制主要有[11-13]：（1）基因突变引起膜孔丢失，减少抗生素的穿透。（2）产生碳青霉烯酶，能高效水解青霉素、头孢菌素、氨曲南和碳青霉烯类。（3）靶位改变，碳青霉烯酶类作用靶位是青霉素结合蛋白（PBPs），细菌可通过改变靶位PBPs结构，使其数量减少或亲和力下降，从而使碳青霉烯酶类难以发挥效应。（4）流出泵的主动外排机制。（5）细菌生物被膜形成，减少碳青霉烯类药物渗透，吸附药物的钝化酶，促进药物水解，阻止机体巨噬细胞及抗体作用菌体，从而达到保护细菌作用。（6）细菌代谢状态的改变，呈休眠状态的细菌或细菌营养缺陷均可出现对多种抗生素的耐药。

耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌通常对氟喹诺酮类、氨基糖苷类等抗生素也耐药，大多数仅对多粘菌素及替加环素敏感，故慎重的抗生素选择联合严格的感染防控及监测手段是必要的。在临床工作中，为防治多重耐药/泛耐药的细菌感染，需要严格掌握抗生素的应用指征，尤其是严格掌握碳青霉烯类和喹诺酮药物的使用指征，必要时可以联合使用抗生素，以降低最低防突变浓度，减少耐药率的发生。另外我们必须采用强有力的措施来监控、管理多重耐药/泛耐药的肺炎克雷伯杆菌株，采取标准防护、接触隔离、肠道内去定植及定期培养监测等措施，进一步防止其在医院内的爆发流行。

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Risk factors and outcomes of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infection in ICU

HUANG Jingjing,CUI Wei.Intensive Care Unit,Second Affiliated Hospital,Zhejiang University School of Medicine,Hangzhou 310009,China

【 Abstract】 Objective To investigate the risk factors and clinical outcomes of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae(CRKP)infections in intensive care unit(ICU). Methods One hundred and ninety patients with Klebsiella pneumoniae infections admitted in ICU from January 2009 to December 2011 were enrolled in the study.The clinical characteristics,risk factors and outcomes of patients were retrospectively analyzed. Results Two hundred and thirty strains of Klebsiella pneumoniae were isolated,mainly from sputum samples(60%).Among 190 patients,113 infected with CRKP and 77 infected with CSKP.Carbapenem resistant-rate increased annually during this period.The number of infection sites and exposure to carbapenems were independent risk factors for carbapenem-resistance.There was no significant difference in mortality between CRKP and CRSP groups(P＞0.05).Multivariate analysis showed that multiple organ dysfunction syndrome(MODS),malignancy,APACHE II score, and exposure of quinolone were related to mortality of patients. Conclusion The prevalence of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae is increasing,which is closely related to exposure to carbapenems,and the risk factors for mortality of CRKP infection are associated with basic diseases condition,APACHE II score and exposure to antibiotics.

Klebsiella pneumoniae ResistantCarbapenem Mortality

2015-04-11）

（本文编辑：李媚）

310009 杭州，浙江大学医学院附属第二医院ICU（黄静静为在职研究生，现在宁波市镇海龙赛医院工作）

崔巍，E-mail：iamcuiwei@aliyun.com