多因素干预毛细支气管炎后喘息的疗效及对血嗜酸性粒细胞和免疫球蛋白E的影响

周娇妹 林建军 徐勇 樊慧苏 吕建飞 雷后兴 胡丽娅 黄淑美 付小丽

1.浙江省丽水市人民医院儿科，浙江丽水323000；2.浙江省青田县中医院儿科，浙江青田323006

多因素干预毛细支气管炎后喘息的疗效及对血嗜酸性粒细胞和免疫球蛋白E的影响

周娇妹1林建军1徐勇1樊慧苏1吕建飞1雷后兴1胡丽娅1黄淑美2付小丽1

1.浙江省丽水市人民医院儿科，浙江丽水323000；2.浙江省青田县中医院儿科，浙江青田323006

目的探讨多因素干预对毛细支气管炎后喘息的疗效及对血嗜酸性粒细胞（EOS）和免疫球蛋白E（IgE）的影响。方法收集2009年6月～2012年8月浙江省丽水市人民医院儿科门诊及病房收治的毛细支气管炎患儿122例，将其分为对照组27例、干预Ⅰ组28例、干预Ⅱ组32例、干预Ⅲ组35例。四组治疗包括常规的抗病毒、抗感染、解痉、平喘、必要时吸痰等对症治疗。临床治愈后，对照组无干预措施；干预Ⅰ组予布地奈德混悬液，雾化吸入，1次/d，疗程1个月；干预Ⅱ组予孟鲁司特钠咀嚼片，1次/d，睡前口服，疗程3个月；干预Ⅲ组在干预Ⅰ组和干预Ⅱ组基础上加用匹多莫德口服液口服，1支/次，1次/d，疗程2个月。随访1年，记录各组喘息次数及哮喘发生情况，同时监测血清总IgE和EOS计数的变化。结果6、12个月随访结果显示，干预Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组的喘息次数明显低于对照组，差异有统计学意义（均P＜0.05），哮喘发生率亦明显低于对照组（均P＜0.05），其中随访12个月，干预Ⅲ组喘息次数［（0.8±0.3）次］低于干预Ⅰ组［（1.7±0.4）次］、干预Ⅱ组［（1.6±0.3）次］，差异均有统计学意义（t=2.58，2.93，P＜0.05），干预Ⅲ组哮喘发生率（11.42%）低于干预Ⅰ组（32.14%）、干预Ⅱ组（21.87%），差异均有统计学意义（χ2= 4.75，3.88，P＜0.05）。干预Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组血清总IgE低于对照组（均P＜0.05），且干预Ⅲ组低于干预Ⅰ、干预Ⅱ组（均P＜0.05），其中随访12个月，干预Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组血清总IgE［（123.55±122.43）、（126.69±95.81）、（65.30±68.20）μg/L］明显低于治疗前［（290.21±122.12）、（291.10±142.25）、（286.20±152.10）μg/L］，差异均有高度统计学意义（t=3.40，3.62，5.32，均P＜0.01）；对照组随访前后有下降，但差异无统计学意义（t=1.56，P＞0.05）。EOS计数干预后有下降，仅干预Ⅲ组随访6、12个月［（0.34±0.11）×109/L、（0.29±0.07）×109/L］低于治疗前［（0.56±0.09）×109/L］，差异均有统计学差义（t=2.34，2.72，P＜0.05）。结论采用布地奈德雾吸、孟鲁司特和匹多莫德口服等综合干预措施，可降低血清IgE水平，降低气道高反应性，减少临床治愈后发生反复喘息和哮喘的概率，有效改善婴儿毛细支气管炎的预后，值得广泛推广应用。

毛细支气管炎；布地奈德；孟鲁司特；匹多莫德；免疫球蛋白E；嗜酸性粒细胞

毛细支气管炎是婴幼儿期间较常见的下呼吸道感染性疾病，多由呼吸道合胞病毒（RSV）感染所引起，文献报道，RSV感染引起的毛细支气管炎68%～92%会在3岁之前再次引发喘息，并且30%会发展为哮喘［1］。研究认为，毛细支气管炎存在着IgE产生过多和血嗜酸性粒细胞（EOS）的活化，从而引起气道炎症和气道高反应性，导致喘息发作，推测毛细支气管炎与支气管哮喘存在着类似的免疫学发病机制［2］，这为预防毛细支气管炎后哮喘的发生提供了理论依据，目前尚缺乏预防毛细支气管炎后反复喘息的可靠手段。本研究对95例毛细支气管炎患儿临床治愈后采用多因素干预，观察1年内患儿的转归情况，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集浙江省丽水市人民医院（以下简称“我院”）2009年6月～2012年8月门诊及病房的122例毛细支气管炎患儿（均为咽试子呼吸道病毒IgM检测阳性），将其分为对照组27例、干预Ⅰ组28例、干预Ⅱ组32例、干预Ⅲ组35例。其中对照组27例，男17例，女10例，平均年龄（7.02±4.5）个月，病程2～7 d；干预Ⅰ组28例，男17例，女11例，平均年龄（6.9±4.2）个月，病程3～8 d；干预Ⅱ组32例，男19例，女13例，平均年龄（7.5± 4.7）个月，病程2～9 d；干预Ⅲ组35例，男21例，女14例，平均年龄（7.1±4.4）个月，病程3～9 d。本次研究通过我院伦理委员会审核，并取得所有患儿家属的知情及同意。各组患儿年龄、性别、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

纳入标准：①初次发病；②所有患儿均符合毛细支气管炎诊断标准［3］；③排除先天性心脏病、结核感染及支气管异物等疾病。剔除标准：①未坚持随访（其中失访患儿16例，已剔除）；②未按规定的疗程用药（其中未按规定的疗程用药23例，已剔除）。

1.3 治疗方法

四组治疗包括常规的抗病毒、抗感染、解痉、平喘、必要时吸痰等对症治疗。临床治愈后，对照组无干预措施；干预Ⅰ组给予布地奈德混悬液（商品名：普米克令舒，阿斯利康公司生产，规格：1 mg/2 mL，批号：LOT315592）0.5 mg，加生理盐水至2 mL雾化吸入，1次/d，疗程1个月；干预Ⅱ组予孟鲁司特钠咀嚼片（杭州默沙东制药有限公司生产，规格：4 mg/片，批号：J014377）4 mg/d，1次/d，睡前口服，疗程3个月；干预Ⅲ组在干预Ⅰ组和干预Ⅱ组基础上加用匹多莫德口服液（苏州长征欣凯制药公司生产，规格：400 mg/ 10 mL，批号：B133476），每次10 mL（400 mg），1次/d，空腹服用，连续服用2个月。有专人负责随访记录，电话询问或预约门诊，记录患儿喘息发生次数及最终哮喘发生率等，干预组同时记录干预药物的副作用、依从性等。此外，在治疗前、随访6、12个月分别测定血清总IgE和EOS计数。

1.4 喘息及哮喘发生率

记录患儿喘息再发次数及最终哮喘发生率等。支气管哮喘的诊断标准反复咳喘≥3次，发作时肺部有哮鸣音并除外其他引起喘息的疾病。

1.5 检测方法

IgE测定：常规抽取静脉血2～3 mL于普通干燥玻璃管中，应用德国原装进口的IgE试剂盒及BKMDXEI800免疫分析仪，检测血清中IgE水平。外周血EOS数：常规采集无名指端血，用全自动血细胞分析仪进行血EOS计数。

1.6 统计学方法

采用统计软件SPSS 13.0对实验数据进行分析，计量资料数据以均数±标准差（x±s）表示，多样本均数比较采用方差分析，采用t检验。不符合正态分布或方差不齐者，进行适当变量的变换其达到正态或方差齐。计数资料以率表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组喘息及哮喘发生率

6、12个月随访中，干预Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组在喘息次数及哮喘发生率方面低于对照组，差异有统计学意义（均P＜0.05）；其中12个月随访中，干预Ⅲ组喘息次数低于干预Ⅰ组、干预Ⅱ组，差异有统计学意义（t= 2.58，2.93，均P＜0.05）；哮喘发生率低于干预I组、干预Ⅱ组，差异均有统计学意义（χ2=4.75，3.88，均P＜0.05）。见表1。

表1 各组随访6、12个月喘息次数、哮喘发生情况

2.2 血清总IgE测定

治疗前四组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；随访6、12个月，干预Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组均低于对照组（均P＜0.05），其中干预Ⅲ组低于干预Ⅰ、Ⅱ组（均P＜0.05）；组内比较，干预Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组明显低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01），而对照组随访前后比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 血EOS计数测定

治疗前四组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；随访6、12个月，干预Ⅲ组低于对照组（均P＜0.05），其中12个月时，干预Ⅲ组低于干预Ⅰ、Ⅱ组（均P＜ 0.05）；干预Ⅰ、Ⅱ组与对照组比较差异无统计学意义（均P＞0.05）；组内比较，干预Ⅲ组6、12个月低于治疗前（t=2.34，2.72，P＜0.05）。见表3。

表2 各组血清免疫球蛋白E水平比较（μg/L，x±s）

表3 各组血嗜酸性粒细胞计数比较（×109/L，x±s）

2.4 不良反应统计

各组雾吸后常规洗脸、喝水清洗口腔，在治疗过程中均未出现心动过速、口腔霉菌感染、声音嘶哑等不良反应。

3 讨论

研究表明，毛细支气管炎患儿在临床治愈后仍可出现气道高反应，其与儿童哮喘的发病密切相关［4］。目前认为，毛细支气管炎发展为哮喘与患儿本身特应体质、免疫、感染密切相关［5］：①特应性体质：特应性体质是发生哮喘的高危因素，血清IgE是它的一个重要指标，病毒既是一种感染原，又是一种变应原，RSV作为抗原刺激机体产生特异性IgE抗体，并结合相应病毒抗原，发生变态反应致喘息发作。陈霞等［6］发现毛细支气管炎患儿血清IgE明显高于正常儿，在缓解期降低，说明IgE在发病中起重要作用。姚炬文［7］研究发现RSV毛细支气管炎和哮喘有相似性发病机制，检测血清IgE和CRP水平可预测哮喘发生。②感染：毛细支气管炎是婴幼儿时常见的伴有喘息的病毒感染性疾病，是导致哮喘发生的重要因素，其发病机制为病毒感染后诱发和增加气道内肥大细胞、EOS、上皮细胞等炎症细胞浸润和活化，促进炎症介质释放，促进IgE的合成和对气道的直接损伤，增加气道高反应［8］。③免疫：RSV感染可诱导机体免疫状态发生改变，Th1/Th2免疫应答失衡，TH2细胞促进B细胞产生大量IgE，导致慢性气道炎症进一步加剧，引发哮喘。哮喘的发病机制中以EOS为主的炎症细胞浸润是其主要特征［9］，激活的EOS分泌嗜酸性细胞阳离子蛋白（ECP）等炎症介质而发挥致炎作用，产生气道高反应和哮喘发作。研究显示，测定血清IL-17、IgE水平结合EOS计数，可成为反映哮喘气道炎症模式，哮喘发作及病情变化的指标［10］。李庆忠［11］研究资料也提示，IgE及EOS共同参与了喘息的发病过程，因此，笔者采用布地奈德雾吸、孟鲁司特钠和匹多莫德口服等综合措施针对婴幼儿的特应性体质、气道炎症和免疫状态进行干预，同时测定血清IgE水平和EOS计数前后变化，观察毛细支气管炎后喘息的发生及对血清IgE水平和EOS计数的影响。

本研究中，①布地奈德：其抗感染、抗过敏效果强，可抑制炎症介质的释放，抑制炎性反应，降低气道反应性［12］，结果显示，布地奈德干预组较对照组喘息发作次数及哮喘发生率减低，差异有统计学意义（P＜0.05）；谢蔓芳等［13］研究发现，糖皮质激素能够降低血清IgE水平，增强内皮细胞、平滑肌细胞稳定性，抑制免疫反应的发生，本研究结果，布地奈德干预组随访6、12个月血清IgE水平较治疗前下降（P＜0.05或P＜0.01），说明给予布地奈德干预可降低血清IgE水平，减少喘息和哮喘的发生率。外周血EOS计数干预前后差异无统计学意义，这可能与EOS活化有关，只有活化的EOS才具有致炎与细胞毒效应，而外周血EOS计数并不代表活化的EOS，陈秋芳等［14］研究发现RSV毛细支气管炎ECP与血总IgE水平呈正相关，而外周血EOS计数变化不大，可见，外周血EOS在评估哮喘气道严重程度及治疗效果上特异性不高，而其活化后所释放的ECP与气道慢性炎症的严重程度密切相关。②孟鲁司特钠：研究认为，半胱氨酰白三烯（CysLTs）是病毒感染相关性喘息发病过程中的重要炎症递质，可使气道的平滑肌收缩，血管通透性增加，黏膜水肿，引起气道高反应［15］，孟鲁司特钠为一种CysLTs受体拮抗剂，能阻断白三烯的致炎作用，同时减少因变应原刺激引起的细胞和非细胞性炎症物质，抑制变应原激发的气道高反应性［16］，应用孟鲁司特钠的干预组较对照组喘息发生次数及哮喘发生率明显减低（P＜0.05），血清IgE水平下降，与治疗前比较差异有统计学意义，可见孟鲁司特钠能减少毛细支气管炎后喘息的发作，与其他报道一致［17］。Kim等［18］也发现，孟鲁司特治疗可以减轻RSV毛细支气管炎后反复喘息的次数。③联合用药：本研究发现，布地奈德雾吸、孟鲁司特和匹多莫德口服三者联合用药较单用布地奈德雾吸或单用孟鲁司特口服喘息发作次数、哮喘发生率明显低，12个月随访，干预Ⅲ组喘息次数［（0.8±0.3）次］低于干预Ⅰ组［（1.7±0.4）次］、干预Ⅱ组［（1.6±0.3）次］（P＜0.05），干预Ⅲ组哮喘发生率（11.42%）低于干预Ⅰ组（32.14%）、干预Ⅱ组（21.87%）（P＜0.05），血清IgE下降更明显，干预Ⅲ组低于干预I组、干预Ⅱ组（P＜0.05），血EOS计数比治疗前下降（P＜0.05）。表明联合多因素干预毛细支气管炎后喘息次数、哮喘发生率低，效果更明显，这可能是单纯吸入激素不能抑制所有的气道炎症，不能阻断气道炎症中重要的炎症介质白三烯通道，而孟鲁司特与布地奈德联合用药具有协同作用，两者从不同途径发挥抗感染作用，提高了疗效。有研究发现，布地奈德雾吸联合孟鲁司特口服治疗毛细支气管炎的疗效佳，能减少喘息发作，方便，安全，有效［19-23］。对于患儿的免疫功能紊乱，布地奈德和孟鲁司特的治疗注重了局部抗感染而忽视了全身的调整，而免疫治疗很可能是弥补这一缺陷的重要途径，匹多莫德是新型的化学合成免疫调节剂，既能促进非特异性免疫反应，又能促进特异性免疫反应。宁宏伟等［24］研究报道，匹多莫德能切断毛细支气管炎的炎症发展过程，同时也使体液免疫及细胞免疫的指标明显改善。邱锐琴等［25］也发现，匹多莫德和孟鲁司特均能上调IFN-γ水平，两药联用对毛细支气管炎患儿喘息反复发作有更好的改善作用，本研究中，多因素干预从减轻气道炎症、降低气道高反应性、提高免疫力等多方面干预喘息反复发作达到满意的效果，较单药干预效果更突出。多因素干预后随访1年，血清IgE水平显著下降，差异有统计学意义，说明多因素干预可有效降低血清IgE水平，减少喘息及哮喘的发生率，而对照组随访前后有下降，但差异无统计学意义，提示具有特应性体质的毛细支气管炎患儿的气道高反应性可能持续存在，因此，早期联合干预对降低血清IgE水平，降低气道高反应性，减少临床治愈后反复喘息及发展为哮喘十分重要。

综上所述，采用布地奈德、孟鲁司特和匹多莫德口服联合干预毛细支气管炎，可降低血清IgE水平，降低气道高反应性，减少临床治愈后发生反复喘息和哮喘的概率，疗效满意，且该方法临床开展方便，患儿依从性好，可作为毛细支气管炎后预防反复喘息和发生哮喘的有效措施。然而，本研究随访时间短，样本量小，更深入的研究仍需增加大样本量长时间动态观察。

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Curative effect of multiple factors intervention breathing after capillary bronchitis and the influence of blood eosinophil and immunoglobulin E

ZHOU Jiaomei1LIN Jianjun1XU Yong1FAN Huisu1LU Jianfei1LEI Houxing1HU Liya1HUANG Shumei2FU Xiaoli1
1.Department of Pediatrics,the People's Hospital of Lishui City,Zhejiang Province,Lishui 323000,China;2.Department of Pediatrics,Traditional Chinese Medicine Hospital of Qingtian County,Zhejiang Province,Qingtian323006,China

ObjectiveTo study the curative effect of multiple factors intervention breathing after capillary bronchitis and the influence of blood eosinophils(EOS)and the impact of immunoglobulin E(IgE).Methods122 cases patients with capillary bronchitis from June 2009 to August 2012 in Pediatric Department Outpatient and hospitalization of the People's Hospital of Lishui City were collected and divided into control group of 27 cases and the intervention groupⅠof 28 cases,the intervention groupⅡof 32 cases,intervention groupⅢof 35 cases.Treatment of four groups including conventional antiviral,anti-inflammatory,spasmolysis,smooth wheezing,sputum suction and other symptomatic treatment when necessary.After clinical cure,the control group was given no intervention;intervention groupⅠwas given the Budesonide Suspension Liquid,aerosol inhalation,one time a day,one month;interventionⅡgroup was given Montelukast Chewable Tablets,one time a day,before sleeping,oral,treatment course was 3 months;interventionⅢgroup on the basis of intervention groupⅠand the interventionⅡwas added Pidotimod Oral Liquid,one time a day, treatment course was 2 months.Follow-up of 1 year, the number of wheezing and asthma were recorded,and the change of serum total IgE and EOS count were monitored.Results6 months and 12 months follow-up,breathing times in intervention groupⅠ,Ⅱ,Ⅲwere obviously lower than those in the control group,differences were statistically significant(allP＜0.05),the incidence of asthma were significantly lower than those in the control group(allP＜0.05);among them were followed up for 12 months,breathing number times in intervention groupⅢ［(0.8±0.3)times］was lower than that in intervention groupⅠ［(1.7±0.4)times］and interventionⅡgroup［(1.6±0.3)times］,with statistically significant differences(t=2.58,2.93,allP＜0.05),asthma incidence in intervention groupⅢ(11.42%)was lower than that in intervention groupⅠ(32.14%)and interventionⅡgroup(21.87)%,differences were statistically significant(χ2=4.75,3.88,allP＜0.05).6 months and 12 months follow-up,serum total IgE in interventionⅠ,Ⅱ,Ⅲgroup were lower than those in the control group(allP＜0.05),and interventionⅢwas lower than that in interventionⅠ,Ⅱgroup(allP＜0.05);including 12 months follow-up,serum total IgE in interventionⅠ,Ⅱ,Ⅲgroup［(123.55±122.43), (126.69±95.81),(65.30±68.20)μg/L］were significantly lower than those before treatment［(290.21±122.12),(291.10± 142.25),(286.20±152.10)μg/L］,there were significant differences statistically significant(t=3.40,3.62,5.32,allP＜0.01);there was a decrease in the control group before and after the follow-up,but no statistical significance(t=1.56,P＞0.05).EOS count after intervention had dropped,only interventionⅢgroup［(0.34±0.11)×109/L,(0.29±0.07)×109/L］were lower than those before treatment(0.56±0.09)×109/L］,with statistically difference of righteousness(t=2.34,2.72,P＜0.05).ConclusionBudesonide fog suction,Montelukast and Pidotimod oral comprehensive intervention measures, such as more can reduce serum IgE levels,reduce airway hyperresponsiveness,reduce the risk of recurrent wheeze and asthma in the aftermath of the clinical cure,effectively improve the prognosis of infant capillary bronchitis and is worth wide application.

Bronchiolitis;Budesonide;Montelukast;Pidotimod;Immunoglobulin E;Eosinophils

R725.6

A

1673-7210（2015）02（a）-0120-05

2014-11-05本文编辑：卫轲）

浙江省丽水市医学重点建设学科科技项目（编号2011ZDXK010）。