阿托伐他汀强化治疗在急性冠脉综合征的效果

杨继敏 刘亚娟

首都医科大学密云教学医院心内科，北京101500

阿托伐他汀强化治疗在急性冠脉综合征的效果

杨继敏 刘亚娟▲

首都医科大学密云教学医院心内科，北京101500

目的探讨阿托伐他汀强化治疗对急性冠脉综合征患者的调脂效果及预后的影响。方法选择2011年3月～2014年1月于首都医科大学密云教学医院诊治的203例急性冠脉综合征患者分为两组，强化治疗组（98例）采用阿托伐他汀强化方案治疗；标准治疗组（105例）采用阿托伐他汀常规方案治疗。观察两组患者的血脂水平、超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平的变化情况及预后情况。结果用药4周后，强化治疗组患者的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇为（4.08±0.82）、（2.49±1.22）mmol/L，标准治疗组为（4.63±0.95）、（2.76±1.01）mmol/L，两组治疗后均较治疗前［（5.93±0.98）、（4.13±1.18）、（5.87±1.05）、（3.86±1.20）mmol/L］降低，且治疗后强化治疗组低于标准治疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组三酰甘油较治疗前降低，但差异无统计学意义（P＞0.05）；强化治疗组高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）治疗前后为（1.29±0.35）、（1.44±0.37）mmol/L，标准治疗组HDL-C治疗前后为（1.38± 0.39）、（1.40±0.43）mmol/L，两组患者HDL-C水平均较治疗前升高（强化组P＜0.05），但治疗后差异无统计学意义（P＞0.05）。用药4周后，强化治疗组的血清hs-CRP含量均明显低于标准治疗组（6.79 mg/L比2.12 mg/L）（P＜0.01）。随访24周心绞痛、心肌梗死，短暂性肮缺血发作及脑卒中总发生率强化治疗组明显低于标准治疗组（P＜0.05）。结论阿托伐他汀强化治疗急性冠脉综合征与标准治疗相比，效果更佳，安全性好，可以减少心脑血管事件的发生。

急性冠脉综合征；阿托伐他汀；超敏C反应蛋白

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是以急性心肌缺血为共同特征的临床综合征，包括不稳定型心绞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死和急性ST段抬高型心肌梗死［1］。ACS主要发生机制为动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂，伴有不同程度的表面血栓形成，血管痉挛及在此基础上继发血栓形成，导致冠脉血管持续、完全闭塞。ACS的发生与斑块的稳定性直接相关，但与血管的狭窄程度无明显相关［2］。动脉粥样斑块的形成以及不稳定斑块的破裂和血栓形成是动脉血管壁慢性炎症的结果［3］。因此从理论上而言，动脉粥样硬化的治疗手段是调脂和干预炎性反应。近期研究均显示阿托伐他汀具有多效性，除具有良好的调脂作用外，能抑制炎性反应、保护内皮细胞，稳定和逆转斑块形成，同时能够抑制平滑肌细胞增殖、迁移和不良血管重塑等作用［4］。早期应用他汀强化治疗，可以减少心血管事件的发生。我国的ACS患者强化他汀治疗专家共识也明确提出，对于ACS患者无论其基础血脂水平如何均应强化他汀治疗［5］。本文旨在探讨不同剂量的阿托伐他汀对ACS患者血脂、hs-CRP及对远期期心脑血管事件的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2011年3月～2014年1月在首都医科大学密云教学医院明确诊断为ACS的患者203例，分为两组，强化治疗组98例和标准治疗组105例。所有患者根据临床症状、心电图及心肌酶学改变和冠状动脉造影均确诊为ACS，其中不稳定型心绞痛92例，非ST段抬高型心肌梗死46例，ST段抬高型心肌梗死65例。排除对他汀类药物过敏，肝功能异常［丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≥正常上限的3倍］，甲状腺功能低下、滥用酒精和（或）药物史，不明原因的肌痛、肌无力或肌酸激酶（CK）升高超过正常上限的1.5倍的患者。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者均知情同意并于治疗前签署知情同意书。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 治疗前两组患者的一般资料情况

1.2 方法

1.2.1 治疗方法标准剂量组采用阿托伐他汀（立普妥，美国辉瑞公司生产）20 mg睡前服用，强化治疗组采用阿托伐他汀40 mg睡前服用，两组患者均常规进行抗栓、硝酸醋类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ等治疗。

1.2.2 观察指标观察两组患者治疗前及治疗4周后血脂的变化，包括总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），以及超敏C反应蛋白（hs-CRP）的变化。随访24周，比较两组患者发生心绞痛、心肌梗死、短暂性脑缺血发作（TIA）、脑卒中等事件的情况。

1.2.3 检测方法所有患者均在入院24 h内空腹抽取肘静脉血，离心后用酶法测定血清TC、LDL-C、HDLC、TG，治疗4周后再次测定。hs-CRP用免疫比浊法测定。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0对数据进行分析，正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验。非正态分布的计量资料用中位数（M）及四分位数（P25，P75）表示，采用秩和检验。计数资料以率表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后血脂水平情况

两组治疗前各项血脂指标水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗4周后，两组TC、LDL-C均较治疗前显著降低（P＜0.05），且强化治疗组低于标准剂量组（P＜0.05）；两组患者TG较治疗前降低，但差异无统计学意义（P＞0.05）；两组HDL-C较治疗前升高，且强化组升高明显（P＜0.05），但治疗后差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.2 治疗前后hs-CRP情况

两组患者治疗前hs-CRP差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗4周后，与治疗前比较，两组患者血清hs-CRP水平均明显降低（P＜0.01），强化治疗组明显低于标准剂量组，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。见表3。

表2 两组治疗前后血脂情况（x±s）

表3 两组治疗前后超敏C反应蛋白水平情况［mg/L，M（P25，P75）］

2.3 两组随访心脑血管事件发生情况

24周随访结果显示：强化治疗组心脑血管事件发生率显著低于标准治疗组，差异有统计学意义（P＜O.05）。提示强化阿托伐他汀较标准治疗对改善预后的作用大。见表4。

表4 两组患者心脑血管事件发生情况比较（例）

2.4 不良反应发生情况

治疗4周后，两组患者中肝酶和肌酶较用药前无明显升高，2例患者出现乏力，不良反应症状轻微，不需停药接受特殊治疗。无严重消化道反应、过敏以及肌肉疼痛等发生。

3 讨论

高脂血症是冠心病发生的独立危险因素，也是经皮冠状动脉介入治疗后发生冠脉支架内再狭窄的独立危险因素［6］，而稳定易损斑块是预防心血管事件发生的重要目标。易损斑块形成主要取决于两个方面，一是血脂水平，二是炎性反应。血脂水平中LDL-C水平对冠心病的发生及冠脉支架内再狭窄影响最大，如何降低LDL-C水平，从而预防心血管事件的发生，成为心血管界关注的焦点。他汀类药物是目前应用最广泛且降脂疗效确切的药物，主要通过抑制经甲基戊二酰单酰辅酶A还原酶的合成来降低血浆TC及LDLC，还有降低TG水平和升高HDL-C水平的作用。本研究比较两组患者在治疗前及治疗后4周的血脂水平，发现两组患者血脂水平均较治疗前降低，强化治疗组TC及LDL的降幅较标准治疗组更为显著（P＜0.05）；同时HDL-C水平强化治疗组较标准治疗组升高，但两组间差异无统计学意义（P＞0.05）；大剂量阿托伐他汀对TG的影响相对较小，两组间差异无统计学意义（P＞0.05），此结果与国外研究基本一致［7］。提示大剂量的阿托伐他汀对降低ACS患者TC及LDLC水平的作用较常规剂量更显著，但大剂量强化他汀治疗对于降低TG及升高HDL-C与标准治疗并无差别。

大量研究表明，在动脉粥样硬化的发生和发展过程中，炎性反应贯穿动脉粥样硬化的整个过程。在动脉粥样硬化病变晚期，斑块内脂质核增大，炎性反应加剧，通过激活补体、促进单核细胞释放组织因子、减少内皮细胞NO的合成、促进斑块表面的平滑肌细胞凋亡，纤维帽变薄，斑块最终破裂诱发血栓形成。炎症在诱发血栓形成中起着巨大的作用。如何评估炎性反应，测定哪些指标可以准确反映炎症水平，如肿瘤坏死因子，白介素、4经脯氨酸经化酶（P4H）等均得到良好应用，但基层医院目前能够监测的只有hs-CRP，hs-CRP也是反应机体炎性反应的敏感指标之一，是重大心血管事件的独立预测因子［8］。hs-CRP水平越高，冠脉内炎性反应及损伤就越重，冠状动脉粥样硬化的程度和冠脉阻塞程度及危险也就越大，hs-CRP水平是动脉粥样硬化斑块稳定与否的标记。已经有研究证实，他汀类药物可显著降低ACS患者血清中hs-CRP，证实他汀类药物具有显著的抗炎作用［9］。本次研究结果发现，hs-CRP在ACS急性期水平较高，随着阿托伐他汀的应用及病情的缓解其水平逐渐下降，标准治疗及强化治疗均可降低hs-CRP水平，证实了其抑制炎症，进而稳定斑块的作用。但强化治疗降低Hs-CRP更明显，间接提示强化他汀治疗能更好抑制炎性反应。

ACS患者需要强化他汀类药物治疗已经得到专家的一致认可，2011年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会脂质异常管理指南肯定了他汀类药物在ACS患者治疗中的基石地位，强调应该积极早期启动他汀治疗［10］。强化治疗目的是保护心肌、减少主要不良心脏事件的发生率［11-13］。他汀类药物可以降低冠心病患者的总病死率和病死相对危险，TNT后续试验显示，强化他汀治疗组主要心血管事件绝对危险降低2.2%，相对危险降低22%［11］，MIRACL试验发现，阿托伐他汀积极降血脂治疗降低主要终点事件发生率16%，均提示早期强化应用他汀可以改善患者的长期预后，本次研究结果显示：强化阿托伐他汀24周，203例患者中仅1例发生脑卒中，1例发生心肌梗死，心脑血管事件发生率3.1%，而标准治疗组心脑血管事件发生率10.5%，强化治疗组心脑血管事件发生率显著低于标准治疗组（P＜0.01），与国外研究相符［14］，提示强化他汀治疗能够降低心脑血管事件的发生。

他汀类药物广泛应用，其不良反应也成为临床医生关注的焦点，药物相关不良反应屡见报道［15］。最常见的如肝脏损害、肌病、肾脏损害、癌症、糖尿病风险等。本研究两组患者中仅2例患者出现乏力，4周后未见有临床意义的肝酶和肌酶升高，也无严重消化道反应、过敏以及肌肉疼痛等发生，提示强化他汀治疗并不增加不良反应发生率，安全性良好。但是这一结果可能与所选患者本身情况有关，如合并糖尿病但无肾功能不全。甲状腺功能低下、滥用酒精和（或）药物，不明原因的肌痛、肌无力者等易发生肝酶异常及肌酶异常者均已被排除。无新发糖尿病及癌症等，可能与随访时间短有关。

本研究的不足之处：未比较大剂量阿托伐他汀在不同用药阶段血脂达标率以及hs-CRP是否有差别。原因在于：随访过程中电话通知患者4～24周复查血脂及hs-CRP，有些患者因路途遥远或经济原因未复查，仅做到规律服用药物，故未列出不同时间段的血脂及hs-CRP水平。随访时间仍然短，对于其长期预后结果尚不确定。

综上所述，强化他汀治疗能有效控制冠脉炎性反应，逆转ACS的炎性过程，稳定斑块，剂量越大调脂及降低炎症因子的效应越强［16］。较大剂量的阿托伐他汀能更有效控制冠脉炎症，缓解ACS患者的病情，并且可以减少心脑血管事件发生率，在ACS患者中可以推广应用，但是对于老年患者或者他汀相关肌病和肝病等有易发生肌病或肝损伤等因素者，仍应注意避免其不良反应，虽然说明书中不要求监测肝酶，但对于用他汀的患者而言，应监测其基础肝酶水平，若高于正常上限的3倍，仍应考虑停用或更换药物。对于不同的个体而言，是否监测肝酶、肌酶仍需个体化。

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Effect of Atorvastatin intensive treatment on patient with acute coronary syndrome

YANG JiminLIU yajuan▲
Department of Cardiology,Miyun Teaching Hospital of Capital Medical University,Beijing101500,China

ObjectiveTo investigate the cholesterol levels reduce and prognosis of Atorvastatin intensive treatment on the patient with acute coronary syndrome.MethodsFrom March 2011 to January 2014,in Miyun Teaching Hospital of Capital Medical University,203 patients with acute coronary syndrome were selected and divided into two groups,standard group(105 cases)was treated with atorvastatin conventional regimen,and intensive treatment group(98 cases)was treated with atorvastatin intensive regimen.The changes of lipid levels and Hs-CRP levels and the prognosis in the two groups were observed and compared.ResultsAfter 4 weeks treatment,the levels of TC,LDL-C in the intensive treatment group were(4.08±0.82),(2.49±1.22)mmol/L,those in standard group were(4.63±0.95),(2.76±1.01)mmol/L,they were lower than those before the treatment［(5.93±0.98),(4.13±1.18),(5.87±1.05),(3.86±1.20)mmol/L］,and these in intensive treatment group were lower than those in standard group,the differences were statistically significant(P＜0.05). After the treatment,TG level of two groups were lower than those before the treatment,but the difference was not statistically significant(P＞0.05).Before and after the treatment,HDL-C in intensive treatment group were(1.29±0.35), (1.44±0.37)mmol/L respectively,those in standard group were(1.38±0.39),(1.40±0.43)mmol/L,both those in two groups were increased compared with before treatment(intensive treatment groupP＜0.05),but no difference between the two groups after the treatment(P＞0.05).After the treatment,the serum Hs-CRP level in the intensive treatment group was significantly lower than that in standard group(6.79 mg/Lvs2.12 mg/L)(P＜0.01).The total rate of angina, myocardial infarction,stroke and TIA after 24 weeks treatment in the intensive treatment group was significantly lower than that in standard group(P＜0.05).ConclusionClinical application of Atorvastatin intensive treatment on patients with acute coronary syndrome is safe,and more effective compared with standard treatment.It can reduce the occurrence of cardiovascular and cerebrovascular events.

Acute coronary syndrome;Atorvastatin;Hs-CRP

R544.1

A

1673-7210（2015）02（a）-0037-05

2014-11-12本文编辑：苏畅）

▲通讯作者