舒尼替尼药物中国专利分析

齐悦如 欧阳雪宇 陈红霞 张朝磊

国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心，北京100086

舒尼替尼药物中国专利分析

齐悦如 欧阳雪宇 陈红霞 张朝磊

国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心，北京100086

本文通过对国内舒尼替尼药物专利申请量、申请人、技术主题进行研究，分析舒尼替尼专利的整体申请状况及可能产生的技术壁垒。研究发现，2001～2014年舒尼替尼的专利申请量在2007年达到高峰，但2010～2014年专利申请人数量与专利申请量均已经处于下降趋势。舒尼替尼专利申请的技术主题涉及化合物及其制备方法、组合物专利、制剂专利等，专利保护已经较全面。研发企业若想对舒尼替尼类药物继续进行专利保护，可从化合物的不同盐形式及其晶体、中间体制备和制剂等角度进行研发。

舒尼替尼；专利；分析；预警

舒尼替尼（Sunitinib）为新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其结构（苹果酸盐）[1]见图1。舒尼替尼能够阻断血管内皮生长因子受体（VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR-α和PDGFR-β）、干细胞因子受体（C-kitR）、FMS样酪氨酸激酶-3（FLT-3）、Ⅰ型集落刺激因子受体（CSF-1R）和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体等的功能，具有很强的抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成的双重作用[2-5]。舒尼替尼的多靶点协作既可大大提高抗癌活性，又具有可以接受的毒性。近年来研究发现舒尼替尼不但可用于肾细胞癌的治疗，还对非小细胞肺癌、神经内分泌瘤、三阴乳癌、恶性黑色素瘤、白血病等均具有一定的治疗作用[6-12]。

舒尼替尼（商品名：Sutent）于2006年1月和7月获得美国和欧洲批准，广泛用于肾癌一线治疗，并于2008年在我国上市。临床发现，多靶点药物舒尼替尼在一线和二线治疗中均取得了优于传统治疗的疗效。经统计，2011年由辉瑞公司研发的舒尼替尼在各大药企的酪氨酸激酶抑制剂产品全球销售榜中排名第3，销售额达到11.87亿美元[13]。舒尼替尼广阔的市场前景使得对于舒尼替尼的专利保护竞争日趋激烈。本文通过对舒尼替尼药物专利在中国保护情况进行分析，对特定技术领域的发展趋势进行预测，从而为企业、研发主体提供决策依据。

图1 舒尼替尼的结构

1 专利数据检索

以国家知识产权局提供的CNABS数据库、STN检索系统为数据来源，对2014年9月之前公开的舒尼替尼相关药物专利申请进行统计，以结构、关键词、CAS号、分类号作为主要的检索手段来获取专利信息。关键词为舒尼替尼、苏尼替尼、索坦、sunitinib、sutent、su-11248、su-011248，CAS号为557795-19-4、326914-13-0，分类号为A61K（医药）以及C07D（化合物）。

2 专利数据分析

通过上述方法进行检索和数据筛选，共得到中国发明专利374件。下面以该374项发明专利作为数据源进行专利分析。

2.1 申请量分析

通过对舒尼替尼药物专利申请量进行分析发现，舒尼替尼药物专利在中国的发展趋势与舒尼替尼药物在市场上的表现趋势一致，都经历了以下3个阶段。第一阶段：技术萌芽期（2001～2005年），在这一时期，共有15件舒尼替尼相关专利在中国进行申请，数量较少。苏根公司率先发现舒尼替尼化合物及其抑制酪氨酸激酶的活性，少数几个企业也迅速展开了相关技术研究，并于2001～2005年在中国申请多项有关专利，开启了舒尼替尼药物专利申请的技术萌芽。第二阶段：快速增长期（2006～2009年），这一时期舒尼替尼相关的中国专利申请量快速增长。2005年仅有4件专利，而2006年则达到63件，增长幅度巨大。申请量于2007年达到高峰，共有70件专利申请。随后两年时间相关专利申请量继续保持了快速增长势头。分析其原因可能与2006年舒尼替尼相继获得美欧批准上市、2008年舒尼替尼进入中国市场刺激了药物专利需求有关。第三阶段：技术调整期（2010～2014年），在这一时期，舒尼替尼中国专利申请量进入了平台期，2010～2013年，年度申请量均保持在二三十件，截至2014年9月5日仅有5件专利在中国进行了申请，由于专利申请公开时间滞后以及PCT申请可以在不迟于优先权日起30个月期限届满前办理进入国家阶段手续的规定，2013、2014年显示的年度数据要少于实际申请数据，但2010～2012年数量的急剧减少也从侧面表明舒尼替尼药物技术发展可能进入了调整期，如果不能孕育新的技术和方法、发现新的创新点，有可能在后续发展中进入技术衰退期。见图2。

图2 舒尼替尼专利申请量变化趋势

2.2 申请人分析

2.2.1 申请人数量与时间变化关系2001～2014年，在中国申请对舒尼替尼药物进行专利保护的申请人共有169个。通过分析申请人数量随时间的变化关系发现其数量增长趋势与申请量变化趋势基本趋同。2001～2007年申请人数量相对较少，仅为个位数，2008～2011年数量发展步入稳定增长期，并于2011年达到高峰，有35个国内外申请人参与专利申请，2013年开始申请人数量迅速减少，截至2014年9月5日仅有3名申请人进行专利申请。对比2001～2014年间专利申请量和申请人数量，在2001～2005年专利申请量非常少的技术萌芽期间，申请人数量也相对较少。但相对于2006～2009年间申请量的快速增长，申请人数量的变化有所不同。2006～2007年虽然申请量达到井喷式增长，但申请人数量在2006、2007年仅分别为4、5个，通过分析发现，这些数量较少的申请人在两年时间进行了大量的专利申请，造成相关专利申请量的大幅提升。在随后的2010～2014年间，专利申请量进入了平台期，申请人数量虽然在2011年达到35个的高峰，但2010～2012年三年时间数量基本维持在每年30个左右，申请人数量和专利申请量于2013年开始同时降低。这表明申请人数量和申请量的变化趋势基本趋同，都经历了数量较少的萌芽期、快速增长期和调整期，也意味着舒尼替尼药物技术发展可能步入衰退期。见图3。

图3 舒尼替尼申请人数量变化趋势

2.2.2 申请人区域分布对数据源专利申请按照申请国家的国别分别统计申请量发现：①在舒尼替尼领域，共有来自8个国家和地区的申请人在中国申请了专利，说明进入中国的国外申请人相对比较集中。②根据相关专利申请的数量排名，分别为：中国、美国、欧洲、印度、德国、日本、韩国。这可能与欧美等国的研发实力较强有关。美国申请量远远大于除中国以外的世界其他国家和地区的申请量，这也从侧面展现出美国对于中国市场的重视程度。③中国申请的专利数量最多，占总申请数量的51.87%，说明国内企业重视该药物的研发，看好该药物品种的市场前景。见图4。

将数据源专利申请的申请人分为国内、国外，并分别对国内、外申请人的申请量随时间的变化关系进行分析发现，2005年以前没有国内申请人申请专利，在2006～2007年两年间国内申请人申请量出现爆发式增长，随后出现下降，而对于国外申请人，2001～2005年申请量较少，2006～2007年出现了迅速增长，之后申请量基本趋于稳定。分析发现，国内、外申请人申请量均在2006年开始出现增长的原因可能与2006年舒尼替尼相继获得美欧批准上市有关。另外通过分析2005年以前的国外申请人发现，2001～2005年，包括苏根公司、法玛西亚公司在内的多家国外药企开始进行专利布局。见图5。

图4 舒尼替尼专利申请人区域分布

图5 国内、外申请人的申请量随时间的变化关系

2.2.3 主要申请人申请量排名通过对不同申请人专利申请数量进行统计，提取申请量排名前10位的申请人，并与专利授权数量进行对比。图6列出了舒尼替尼专利申请总量排在前10位的机构名称和所属国家。申请量排名前10位申请人中，排名第1、2、3位的分别是国内的济南康泉医药科技有限公司、济南帅华医药科技有限公司、山东蓝金生物工程有限公司，这3个药企以舒尼替尼为主题，共申请了85件专利申请，占到前10位申请人申请专利总数量的57%。美国先灵公司紧随其后，申请量占12%。其他国外机构默克专利有限公司、里亚塔医药公司申请量则排名靠后。图6同时还展示了排名前10位的申请人的专利申请授权状况，通过分析发现，国内企业虽然申请量大，但专利授权数量相对较少，例如申请量排名第1位的济南康泉医药科技有限公司仅有1件专利获得了授权。而国外企业虽然申请量较少，但授权专利相对较多，例如里亚塔医药公司虽然仅申请了5件专利，但有3件获得了授权。另外4名国外申请人中3名申请人的专利授权比例都相对较高。这表明国内申请人虽然专利保护意识较强，但在获得专利权方面还存在一定的不足。

图6 申请量排名前10位申请人分布

2.3 专利技术分析

2.3.1 专利技术主题分析对于化合物类药物专利，通常情况申请人首先对化合物、用途、制剂、制备方法等核心专利进行保护，随后是对衍生物、晶体、中间体等外围专利进行保护。舒尼替尼药物专利情形与此类似。表1展示了舒尼替尼2001～2014年中国有效专利技术主题分布情况，分析发现包含舒尼替尼化合物的组合物专利占据36.00%，其次为制剂、制药用途、化合物及其制备方法、其他（包括分子诊断、检测耐药性的方法、抗体药物偶联方法等）。在舒尼替尼化合物及其制备方法专利中，舒尼替尼结构改良的衍生物、类似物专利有3件，舒尼替尼中间体及其制备方法的专利有2件，关于各种不同盐类以及晶体的专利有6件；在用途专利中，与其他药物联合使用治疗除肾癌外的其他疾病专利有4件。可见对于舒尼替尼药物的专利保护已较全面。

2.3.2 现存的和潜在的专利壁垒通过在美国食品药品管理局（FDA）数据库查询，发现目前Orange Book记载的仍在保护期的美国专利主要涉及化合物、用途专利。化合物专利为美国苏根公司申请的US6573293、US7125905，用途专利为同一公司申请的US7211600。舒尼替尼化合物专利进入中国，授权公告号为CN132 9390C，专利申请日为2001年2月15日，专利到期日为2021年2月15日，发明名称为吡咯取代的2-二氢吲哚酮蛋白激酶抑制剂，该专利的权利要求1请求保护了通式化合物，从属权利要求7则具体保护了舒尼替尼化合物，同时在从属权利要求中该申请对多种涉及蛋白质激酶有关疾病制备用途进行了保护（表2）。Orange Book记载的涉及用途的专利US7211600没有进入中国。

表1 舒尼替尼2001～2014年中国有效专利技术主题分布情况

表2列出了在中国的部分有效专利申请，分析发现这些申请主要涉及化合物、用途、晶型和制备等。分析发现舒尼替尼的技术发展已经较全面，在专利保护上也已经比较成熟，化合物、用途、制备方法专利主要已经被苏根、法玛西亚和厄普乔恩公司进行保护，癌症治疗、骨质溶解的制药用途也已经获得授权，包含舒尼替尼的组合物、制剂专利也被进行保护。这些已授权的有效专利构成了舒尼替尼药物的专利壁垒。

另外通过分析发现，拥有核心化合物专利的苏根、法玛西亚和厄普乔恩公司在获得了授权的核心专利后，国外企业迅速反应并申请了包括组合物以及用途、制剂等专利，构建了完整体系的专利网，对此国内申请人可加以借鉴。表3列出了部分在审的较有前景的舒尼替尼药物专利申请，分析发现，在审专利主要涉及舒尼替尼结构改良获得的多种类似物或衍生物、不同盐形式及其晶型、中间体制备等。这表明上述方向是舒尼替尼专利近期的研究方向，为国内企业进一步研发提供了借鉴，这些专利虽未获得授权，但同时也属于潜在的专利壁垒。国内企业若想进一步对舒尼替尼类药物专利进行保护应注意规避。

表2 部分有效的舒尼替尼药物专利

表3 部分在审的舒尼替尼药物专利

3 小结

在上述分析的基础上，笔者总结了舒尼替尼药物专利的发展特点并给出意见和建议如下：①涉及舒尼替尼相关药物的专利发展受到市场变化的影响。2006年舒尼替尼在美欧的批准上市刺激了药物专利需求，使得申请量于2007年达到高峰，但2010～2014年专利申请人数量与专利申请量均已经处于下降趋势，技术发展可能进入了调整期。舒尼替尼药物专利保护已经广泛地涉及化合物及其制备方法、组合物、制剂、用途、结构改良的衍生物、类似物、中间体及其制备方法、不同盐类以及晶体、与其他药物联用治疗除肾癌外的其他疾病。可见对于舒尼替尼药物的专利保护已较全面，研发企业想要继续创新研发介入空间已不大。②研发企业如果想对舒尼替尼类药物继续保护，可从化合物的不同盐形式及其晶体、中间体制备和制剂等角度进行研发，但应注意虽然一些在审专利尚未获得授权，但也是潜在的专利壁垒。另外申请人还可继续关注舒尼替尼基本专利到期日，以便从仿制药的角度继续进行深入研发和保护。③国内企业应向具有国际竞争力的制药企业进行学习，重视自主研发能力，提高技术创新水平，发散新药研发的思路，使得专利申请切入点新颖，保证较高的专利技术水平和专利申请质量。另外在专利申请策略上，国内企业的专利申请多是在发现药物具有比较确定的市场前景开始的。这使得专利申请的速度慢于国外企业。国内药企应该学习和借鉴，加大对新药专利的关注力度，从化合物核心专利入手，提高研发质量和速度，争取早日进行研发和保护，抢占专利申请的先机，同时还应注意从组合物以及用途、制剂等角度迅速申请外围专利，从而获得介入其市场的机会。

[1]朱孝芹，叶敏.多靶点酪氨酸激酶抑制药舒尼替尼[J].中国新药与临床杂志，2007，26（6）：474-478.

[2]Rock EP，Goodman V，Jiang JX，et al.Food and Drug Administration and drug approval summary：sunitinib malate for the treatment of gastrointestinal stromal tumor and advanced renal cell carcinoma[J].Oncologist，2007，12（1）：107-113.

[3]Cabebe E，Wakelee H.Sunitinib：a newly approved smallmolecule inhibitor of angiogenesis[J].Drug Today（Barc），2006，42（6）：387-398.

[4]Goodman VL，Rock EP，DagherR，et al.Approval summary sunitinib for the treatment of imatinib refractory or intolerant gastrointestinal stromal tumors and advanced renal cell carcinoma[J].Clin Cancer Res，2007，13（5）：1367-1373.

[5]Motzer RJ，Michaelson MD，Redman BG，et al.Activity of SU11248 amultitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor in patients with metastatic renalcell carcinoma[J]. J Clin Oncol，2006，24（1）：16-24.

[6]丁震宇.舒尼替尼治疗肾细胞癌的新进展[J].临床肿瘤学杂志，2010，15（5）：461-464.

[7]杨清杰，孙晓雁.舒尼替尼治疗非小细胞肺癌的现状[J].中国肿瘤临床，2011，38（15）：923-926.

[8]李卫东.舒尼替尼治疗神经内分泌瘤的研究进展[J].药品评价，2012，9（30）：44-46.

[9]张红军，张立建，刘杰.舒尼替尼单药治疗晚期三阴乳癌胸壁转移的初步疗效观察[J].齐鲁医学杂志，2012，27（2）：123-124.

[10]范姗姗，戴红，初玉平，等.舒尼替尼（Sunitinib）治疗恶性黑色素瘤1例[C]//2009年首届全国中西医肿瘤博士及中青年医师论坛，2009：331-333.

[11]罗玲清，程效，陈燕，等.舒尼替尼对白血病细胞K562作用及其分子机制研究[J].中国实验血液学杂志，2014，22（4）：965-970.

[12]郝言.2009-2011年住院药房麻醉药品使用情况分析[J].中国医药，2013，8（7）：1003-1005.

[13]田红，肖桂芝，刘永贵.抗肿瘤药物市场分析[J].现代药物与临床，2013，28（3）：424-427.

Chinese patent analysis on Sunitinib

QIYueruOUYANGXueyuCHENHongxiaZHANGChaolei
Patent Examination Cooperation Center of the Patent Office,State Intellectual Property Office,Beijing 100086,China

In this article,Chinese patent situation and major technologly barrier of sunitinib was statistically analyzed. Some useful competitive information is throughly analyzed,such as aspects of patent application quantity,applicants and technical topics and so on.Finally,from 2001 to 2014,patent application quantity of Sunitinib comes to a peak on 2007,but the quantity of patent application and applicants go into slow growth period from 2010 to 2014.The technical topics of Sunitinib involves compound,preparation method,composition,pharmaceutic preparation and so on.This suggests that Chinese patent of Sunitinib gets the comprehensive protection.If the related companies continue to receive patent protection about Sunitinib,the main research directions,such as methods for preparations of intermediate,pharmaceutic preparation,different pharmaceutically acceptable salt and its crystal are advised.

Sunitinib;Patent;Analysis;Early-warning

R971

A

1673-7210（2015）04（c）-0160-05

2015-01-06本文编辑：任念）