α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇的合成研究*

宁志强，杨 杰，单雯妍，吕宏飞，2**

（1.黑龙江省科学院 石油化学研究院，黑龙江 哈尔滨 150040;2.黑龙江省科学院 高技术研究院，黑龙江 哈尔滨 150020）

α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇的合成研究*

宁志强1，杨 杰1，单雯妍1，吕宏飞1，2**

（1.黑龙江省科学院 石油化学研究院，黑龙江 哈尔滨 150040;2.黑龙江省科学院 高技术研究院，黑龙江 哈尔滨 150020）

以L-脯氨酸为原料经过氨基保护、格氏试剂反应、脱保护合成了α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇，对影响反应的重要因素进行了考察和讨论。氨基保护时L-脯氨酸和氯苄物质的量最佳比为1∶1.5、反应温度为100℃。格氏试剂与N-苄基-L-脯氨酸苄酯的最佳物质的量比为4∶1。可以得到纯度为99%以上，收率为76.8%的产物。该合成方法简单、收率高，适合于放大生产。

α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇；L-脯氨酸;合成；钯碳加氢还原；格氏试剂反应

前言

α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇的用途非常广泛，主要应用在以下几个方面：（1）α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇是一种很重要的手型催化剂，如催化二烷基锌和醛的加成反应[1]，催化手性二烯-Fe（CO3）复合物的不对称合成[2]，催化不对称Diels-Alder反应[3]，催化碳氮双键的还原[4]等；还可作为催化剂的重要配体参与酮的不对称还原反应[5]。（2）α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇同时也是一种重要的药物中间体，已应用于多种药物的开发以及生产。

目前，α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇的市场用量很大，并且随着研究的深入，其潜在市场也非常的广阔。但是目前国内外可以大规模生产α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇的厂家极其有限，并且α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇很难从天然产物中获得，虽然可通过化学拆分的方法得到，但价格较贵并且工艺复杂，普遍成本偏高。

以廉价易得的手性L-脯氨酸为原料，采用氯苄保护氨基，格氏试剂加成水解和脱保护三步反应合成α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇，合成方法简单、收率高，适合于放大生产。合成路线如下图所示。

图1 α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇的合成Fig.1 Synthesis of α,α'-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol

1 实验部分

1.1 实验仪器与试剂

L-脯氨酸，阿拉丁试剂有限公司（纯度99%），实验所用其它试剂均为市售，未经说明，无需特殊处理。

UltiMate3000高压液相色谱（Dionex公司）；1H和13C核磁共振谱用Bruker AVANCE-300MHz核磁共振谱仪测定,溶剂为CDCl3和DMSO;Hanon InstrumentsMP-430型全自动熔点测试仪；N-1100S-W旋转蒸发仪（东京理化器械株式会社）；DZ-1BC真空干燥箱（天津市泰斯特仪器有限公司）；2XZ-0.5旋片真空泵（黄岩真空泵厂）；SHZ-D（III）循环水真空泵（巩义予华仪器）。

1.2 实验方法

1.2.1 N-苄基-L-脯氨酸苄酯的制备

向装有冷凝管，机械搅拌的250mL三口瓶中，依次加入L-脯氨酸11.5g（0.10mol）、DMF 100mL、碳酸钾20.73g（0.15mol）和氯苄17.25mL（0.15mol），搅拌升温至100℃反应4h。冷却，过滤，以少量DMF洗涤滤饼。合并滤液，减压蒸除DMF。冷却至室温，搅拌下加入冷水150mL，二氯甲烷250mL分三次萃取。合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸用除溶剂，得到橙黄色油状物，可直接用于下一步反应。

1.2.2 N-苄基-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇的制备

氮气保护下，将新处理好的5.04g（0.21mol）镁屑、30mL无水THF和一小粒碘加入到250mL三口瓶中，冷水浴下，慢慢滴加由21ml（0.2moL）溴苯和100mLTHF组成的溶液，保持反应微沸。滴毕，回流至镁屑完全消失为止。冷却至室温慢慢滴加上一步得到的橙黄色油状物的120mL THF溶液。加毕，70℃继续搅拌反应3h。蒸除THF，冰水冷却下，向烧瓶中加入150mL水，以稀盐酸调pH为8～9，以300mL二氯甲烷分三次萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂等到黄色油状物。无水乙醇重结晶，过滤得到白色晶体27.77g，第一、二步的总收率为80.84%（以L-脯氨酸计），mp116～118℃。

1.2.3 S-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇的合成

将34.3g（0.10mol）的N-苄基-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇、400mL无水乙醇、1.06g 10%Pd/C催化剂加入反应釜中，催化加氢到不再吸氢为止。过滤除去Pd/C，减压浓缩至干，得到白色固体25.1g，收率为99.1%。将产物加入100mL正己烷中重结晶。得到24.0g产品，纯度99.2%，收率95.0%。mp76～78℃。核磁分析结果如下：1H NMR（300MHz, Chloroform-d）δ 7.57（dddd，J=22.0，8.2，2.9，1.3Hz，4H），7.38-7.12（m,6H）,4.28（td,J=7.5,1.4 Hz，1H），3.12-2.88（m, 3H），1.86-1.49（m,4H）。13C NMR（75MHz，Chloroform-d）δ148.19，145.44,128.25，127.99，126.48，126.37，125.90,125.56,77.12,46.80,26.33,25.54。与文献基本吻合[6～7]。

2 结果与讨论

2.1 氨基保护条件的考察

2.1.1 氯苄和L-脯氨酸的物料比对反应的影响

以L-脯氨酸、氯苄的取代反应，考察了物料比对反应的影响，实验结果如表1。

表1 物料比对产物收率的影响Table 1 The effects of material ratio on the product yield

反应条件：L-脯氨酸 11.5g（0.10mol），DMF 100mL，碳酸钾20.73g（0.15mol）和一定量的氯苄，搅拌下100℃反应4h。

实验表明，在4h反应时间、反应物料比范围1.0～2.0过程中，收率随氯苄的量增加而增加，这是因为当物料比为1∶1.0时，反应进行很慢且反应不完全；当物料比为1∶1.5左右时，反应速度较快，收率较高；当物料比超过1∶2.0之后，收率提升不大。所以选择最佳物料比为1∶1.5。

2.1.2 反应温度对氨基保护的影响

反应温度一般都是影响有机合成的重要因素，不仅决定反应速度，对反应的选择性影响很大。以L-脯氨酸、氯苄的取代反应，考察了温度对反应的影响，实验结果如表2。

表2 反应温度对产物收率的影响Table 2 The effects of temperature on the product yield

反应条件∶L-脯氨酸11.5g（0.10mol），DMF100mL，碳酸钾20.73g（0.15mol）和氯苄17.25mL（0.15mol），在不同温度下搅拌，反应时间4h。

实验表明，在4h反应时间、反应温度范围80～120℃过程中，收率先上升后平稳，可能是因为当温度低于80℃时，反应进行很慢；当温度在100℃左右时，反应速度较快，收率较高；当温度超过120℃之后，收率没有太大变化。所以选择100℃为最佳反应温度。

2.2 格氏试剂与产物的物料比对反应的影响

Synthesis of α,α'-Diphenyl-2-pyrrolidinylmethanol

NING ZHi-qiang1,YANG Jie1,SHAN Wen-yan1and LV Hong-Fei1,2
（1.Institute of Petrochemistry,Heilongjiang Academy of Sciences,Harbin,150040,China;2.Institute of Advanced Technology,Heilongjiang Academy Sciences,Harbin,150020,China）

The α,α'-diphenyl-2-pyrrolidinylmethanol was synthesized from L-proline via the processes of the amino protection,reaction with Grignard reagent and deprotection.The key factors which had effects on the reaction were investigated and discussed.In the process of amino protection,the optimum molecular ratio of L-proline to benzyl chloride was 1∶1.5 and the reaction temperature was 100℃.The optimum molecular ratio of Grignard reagent to N-benzyl-L-proline benzyl ester was 4:1.The end product was synthesized with a purity of 99%and a yield of 76.8%under the conditions mentioned above.This method was simple with a high yield,which was suitable for the pilot scale.

α,α'-Diphenyl-2-pyrrolidinylmethanol;L-proline;synthesis;hydrogenation reduction with Pd/C;Grignard reaction.

TQ251.3

A

1001-0017（2015）05-0347-03

2015-07-10 *基金项目：2013年黑龙江省科学院青年创新基金项目

宁志强，（1971-），男，山东飞野县人，高级工程师，主要从事精细化工方面研究。

**通讯联系人：吕宏飞，男，研究员。E-mail:oledchem@gmail.com。