高强度聚焦超声及其联合甲氨蝶呤治疗剖宫产瘢痕妊娠疗效对比

吴 琳，何 佳△，刘晓芳，牟 燕，黄国华

(1.四川省遂宁市中心医院妇产科 629000；2.重庆医科大学生物医学工程学院 400010)

·经验交流·

高强度聚焦超声及其联合甲氨蝶呤治疗剖宫产瘢痕妊娠疗效对比

吴 琳1，何 佳1△，刘晓芳1，牟 燕1，黄国华2

(1.四川省遂宁市中心医院妇产科 629000；2.重庆医科大学生物医学工程学院 400010)

目的 比较高强度聚焦超声(HIFU)、甲氨蝶呤(MTX)联合高强度聚焦超声(MTX+HIFU)治疗剖宫产瘢痕妊娠的临床疗效。方法将40例诊断明确的子宫下段瘢痕妊娠(CSP)患者分为两组：HIFU组20例行HIFU治疗，MTX+HIFU组20例行MTX 50 mg，第1、3天连续肌肉注后再行HIFU治疗，比较两组患者治疗后血β-HCG水平变化情况、清宫时阴道出血量，平均住院时间、月经恢复正常时间、超声提示术后子宫恢复情况，并进行随访。结果两组患者疗效比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后血β-HCG恢复时间、阴道出血量、平均住院天数、月经恢复正常时间方面比较差异有统计学意义(P<0.05)，其中，HIFU组血β-HCG恢复时间长、平均住院时间短、阴道出血量较多，MTX+HIFU组血β-HCG恢复时间短、平均住院时间稍长、阴道出血量少。两组患者均无严重不良反应发生。结论HIFU联合MTX治疗CSP的疗效优于HIFU治疗。

甲氨蝶呤；高强度聚焦超声；瘢痕；妊娠

子宫下段瘢痕妊娠(cesarean scar pregnancy，CSP)是指胚胎着床于剖宫产术后子宫切口瘢痕处，是一种少见但后果严重的异位妊娠，约占异位妊娠的6.1%[1]。随着剖宫产率及二胎率的增加，该病的发生率明显上升。目前，CSP的发生率已达1/1 800～1/2 216[2]。近年来对子宫瘢痕妊娠开展了多种临床治疗。单药物治疗疗程长，疗效不确切，恢复慢；子宫局部病灶切除术中出血多，扩大子宫瘢痕处的创面，增加了再次瘢痕妊娠的风险；介入治疗可能引起栓塞后综合征，包括下腹痛、发热、恶心呕吐等，且可能导致卵巢功能下降，影响月经及生育功能等[3]；子宫切除后对女性内分泌轴的完整性有一定影响，丧失生育功能，造成严重的身心损伤。所以，选择合适有效的治疗方法是CSP治疗的关键。本研究基于前期研究结果，采用随机对照研究进一步验证高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound，HIFU)治疗子宫瘢痕妊娠安全有效，并结合甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)证实其是否增强HIFU治疗效果，减少并发症，缩短患者住院时间，节约经济成本。

表1 两组患者一般临床资料比较

1 资料与方法

1．1 一般资料 收集2014年1月至2015年3月在遂宁市中心医院诊治的子宫下段横切口剖宫产术后子宫切口瘢痕妊娠患者40例，均为子宫下段横切口剖宫产术后子宫切口瘢痕妊娠患者。年龄21～43岁，平均(32.91±4.76)岁；孕5～10周，平均(6.90±1.06)周；剖宫产次数1～2次，中位数为1次；距前次剖宫产时间为0.5～17.0年，平均(4.42±2.40)年；HIFU组血HCG浓度范围1 567.93～23 924.83 mIU/mL，中位数为12 140.95 mIU/mL；MTX+HIFU组血HCG浓度范围451.00～21 727.90 mIU/mL，中位数为11 174.40 mIU/mL。停经37～70 d，31例阴道不规则流血，5例是院外流产失败后反复阴道流血转入本院。所有患者阴道彩超显示：宫腔内未见明显孕囊，在子宫下段颈体交界处可见孕囊或团块，团块内或周边可见高速低阻血流信号，阻力指数(RI)多数小于0.5[4]。两组患者在年龄、孕周、孕产次、病灶大小、治疗前血HCG值、剖宫产次数、距末次分娩时间等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

1.2 方法

1.2.1 HIFU治疗设备 采用重庆海扶(HIFU)技术有限公司生产的JC200型高强度聚焦超声肿瘤治疗仪，利用体外高能量超声波聚焦于剖宫产切口瘢痕妊娠组织产生瞬间高温(60～100 ℃)导致胚胎组织血供中断。肠道准备：术前3 d流质饮食，禁食含白砂糖的饮料及牛奶、豆浆等，手术当天清洁灌肠；皮肤准备：手术当天备皮、皮肤脱脂、脱气；手术当天早晨安置并保留导尿管；合血。

1.2.2 治疗方式

1.2.2.1 HIFU组治疗 患者俯卧于治疗床，给予镇静镇痛药物(枸橼酸芬太尼注射液、注射用咪达唑仑)。向膀胱内注入生理盐水，同时使用声窗适配球推挤肠道，暴露病变部位并保证声通道内无肠道。确定治疗范围及层面，治疗参数：频率0.85 Hz，定点1～2 s，休息2～6 s，定点可持续20～40 s，功率300～400 W。手术开始时及手术结束时均行六氟化硫微泡造影显示植入部位血供变化情况。术中根据患者反应调整辐照功率、辐照时间及间隔休息时间，以完成治疗计划。

1.2.2.2 MTX+HIFU组治疗

1.2.2.2.1 MTX机制 MTX为抗叶酸类抗代谢类药物，能抑制二氢叶酸还原酶，抑制DNA合成及细胞复制，抑制滋养细胞增生，破坏绒毛，使滋养细胞变性、坏死、脱落、吸收，在治疗剖宫产后瘢痕妊娠中有效减少清宫术中出血量。

1.2.2.2.2 术前准备 同HIFU组。

1.2.2.2.3 治疗经过 患者确诊分组后，常规MTX 50 mg肌注，第1、3天连续肌肉注射，第3天监测血HCG，同时行HIFU治疗(同HIFU组)。

1.2.3 治疗后处理 治疗后常规用缩宫素3 d促进子宫收缩，必要时抗菌药物治疗、补液支持。治疗后72 h行彩超引导下清宫术。

1.2.4 治疗后观察指标

1.2.4.1 近期观察指标 包括体温、脉搏、呼吸、血压、阴道出血量、双下肢足背动脉搏动及皮温情况。术后第3天：复查血常规、凝血功能、血HCG。清宫术时观察阴道出血量。彩超随访瘢痕切口处组织大小。

1.2.4.2 远期观察指标 术后1、3、6个月，了解患者月经恢复情况(包括经期、经量、周期、有无痛经)，血HCG水平监测直到正常为止。

1.2.5 临床有效性评价标准 (1)治疗结束时微泡造影提示植入部位灌注明显减少或消失；(2)治疗后1周行彩色多普勒超声提示病灶区域血流信号消失或明显减少；(3)治疗后血β-HCG显著降低；(4)治疗后清宫时阴道流血明显减少；(5)月经复潮后月经周期、经期及经量无明显异常；(6)患者卵巢功能及生育能力无明显影响。

2 结 果

2.1 疗效比较 HIFU组与MTX+HIFU组在治愈率方面差异无统计学意义(P>0.05)，两组治疗效果相同。经单因素方差分析显示，两组患者在治疗后血HCG恢复时间、病灶大小、平均住院时间、月经恢复正常时间方面比较差异有统计学意义(P<0.05)MTX+HIFU组较HIFU组血HCG恢复时间短，平均住院时间短、月经恢复正常时间短，见表2。

表2 两组患者疗效比较[M(P25～P75)]

2.2 两组患者阴道出血量比较 使用目测法(实际出血量=目测法)评估两组患者治疗后行清宫术中出血量，经秩和检验，两组患者阴道出血量比较差异有统计学意义(P<0.05)，MTX+HIFU组清宫时阴道出血量少于HIFU组出血量。

表3 两组患者清宫术中阴道出血量的比较

2.3 影像学变化 MTX联合HIFU治疗结束后立即行六氟化硫微泡造影，其中，37例患者未见明显血流信号，3例仍有部分血流信号，术后即刻治疗有效率达92.5%，见图1。

A：治疗前，植入部位血供丰富(箭头处)；B：治疗后即刻超声造影显示植入部位无明显血供。

图1 MTX+HIFU组治疗前、后超声造影对比

MTX联合HIFU治疗前、后MRI比较，治疗前MRI显示孕囊植入子宫下段切口处，距离浆膜面2 mm；治疗后1个月复查MRI显示孕囊消失，子宫基本恢复正常。

A、B：术前MRI，显示孕囊植入子宫下段切口处，距离浆膜面2 mm；C、D：治疗后1个月复查MRI，显示孕囊消失，子宫基本恢复正常。

图2 MTX+HIFU组术前及术后1个月MRI对比图

2.4 HIFU治疗结果 超声消融治疗时间20～1 755 min，平均(83.80±45.60)min；平均辐照时间120～1 250 s，平均(627.80±360.30)s；辐照功率300～400 W,平均(377.80±30.80)W；平均辐照强度180～680 s/h,平均(463.60±129.90)s/h。

2.5 预后观察 动态监测两组患者治疗后血HCG下降情况、阴道流血量、月经恢复时间、病灶大小。HIFU组20例患者治疗后3～7 d在超声引导下行清宫术，术中出血量50～200 mL，其中，1例患者因病灶完全植入肌层，清宫困难，随访观察血β-HCG水平及包块情况，患者术后HCG下降明显，但病灶逐渐增大，使用MTX后无缓解，术后2周突发大出血，急诊手术病灶切除；其余19例患者HIFU治疗清宫术后1～3个月血β-HCG水平、月经恢复正常，包块缩小或消失；MTX+HIFU组20例患者HIFU治疗前常规MTX 50 mg肌肉注射，第1天、第3天连续肌肉注射，第3天监测血HCG，再行HIFU治疗，治疗后3～7 d在超声引导下行清宫术，术中出血量20～100 mL，4例患者术后阴道少量流血，流液、流血持续时间7～15 d，无1例出现继发感染；血β-HCG在术后1个月内降至正常水平，月经恢复正常，包块缩小或消失。

2.6 不良反应及并发症 术中患者不良反应为下腹胀痛、骶尾部胀痛及皮肤烫，余无特殊；1例患者术后出现下腹部胀痛，4例患者术后阴道少量流血，1例患者出现双下肢轻微酸胀，恢复饮食后消失。其余未诉明显不适。

3 讨 论

目前，剖宫产瘢痕妊娠病因尚未明确，可能与剖宫产时子宫内膜受损[5]；剖宫产切口错位缝合及感染、愈合不良；绒毛部分伸展到子宫下段切口瘢痕处等有关。因目前剖宫产率及二胎率的不断提高，其发病率随超声诊断水平的提高有逐渐升高的趋势，由于早期诊断较困难，易误诊、漏诊，子宫切口瘢痕妊娠也成为妇科医师比较棘手的问题，如处理不及时，可出现大量难以控制的子宫出血，严重危及患者生命[6]。

传统的治疗方法如药物、介入、宫腹腔镜联合、子宫局部病灶切除，其他治疗失败时子宫切除[7]等越来越不能满足目前治疗的需要，临床医师希望在治疗的同时将对人体的损伤减少到最小。国内外学者对CSP的治疗提出了更多的治疗策略。HIFU已广泛应用于临床治疗，其通过超声波的热效应及空化效应造成细胞坏死、组织缺血而阻断切口部位妊娠组织周围血供，使胚胎逐渐坏死，降低血HCG，减少清宫术时的出血。MTX作为一种疗效确切的叶酸拮抗剂，广泛用于临床化疗，给药后24 h内即可发挥抑制二氢叶酸还原酶的作用，截断四氢叶酸的形成途径，达到抑制细胞内胸腺嘧啶核苷酸合成的作用，杀死滋养细胞[8]。妊娠时，机体内的滋养细胞增殖非常活跃，因此，对妊娠患者给予MTX，可以有效地抑制二氢叶酸还原酶的作用，导致滋养细胞死亡，最终致使胚胎停止发育、坏死[9]。而MTX联合HIFU阻断切口部位妊娠组织周围血供更有效，使胚胎逐渐坏死，降低血HCG，减少清宫术时的出血,有效降低了对子宫的伤害[10]。联合HIFU治疗，为剖宫产瘢痕妊娠提供了一种新的治疗手段。

本研究表明MTX+HIFU组治疗的有效性及安全性高于HIFU组。两组治疗中患者无特殊不适，主要不良反应为下腹部胀痛、皮肤烫、骶尾部胀痛，手术结束后症状缓解或消失。本研究表明超声消融治疗CSP是安全、有效的，为临床应用提供了基础，尤其是种植部位较深的患者，减少了其大出血的风险。而MTX联合HIFU治疗能增强HIFU治疗子宫瘢痕妊娠的安全性及有效性，缩短了患者住院时间，节约了经济成本，保留了组织器官完整性。MTX联合HIFU治疗作为一种新的治疗手段，创伤小、恢复快、保留了器官的完整性，值得临床进一步研究推广应用。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.35.038

吴琳(1980-)，主治医师，本科，主要从事临床妇科研究。△

,Tel：18008258818；E-mail:hejia0820@sina.com。

R714.2;R445.1

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1671-8348(2015)35-5012-04

2015-05-12

2015-07-04)