乐卡地平与氨氯地平治疗轻中度高血压有效性与安全性的Meta分析*

冉娅娟,魏 来,李 頔,匡 扶,赵春景,钱 妍

(重庆医科大学附属第二医院药学部 400010)

·循证医学·

乐卡地平与氨氯地平治疗轻中度高血压有效性与安全性的Meta分析*

冉娅娟,魏 来,李 頔,匡 扶,赵春景,钱 妍△

(重庆医科大学附属第二医院药学部 400010)

目的 用Meta分析方法评价乐卡地平和氨氯地平治疗轻中度高血压的有效性与安全性。方法计算机检索Medline、PubMed、Embase、Cochrane library、Springer、Wiley、CNKI、维普和万方等数据库建库以来至2013年6月纳入二者对轻中度高血压有效性与安全性比较的临床随机对照试验(RCT)文献。通过质量评价后再提取数据采用RevMan 5.0软件进行Meta分析。结果共纳入8篇质量较高的RCT文献，共计1 537例患者。Meta分析结果显示，乐卡地平在治疗轻中度高血压的总有效率、达标率、降低收缩压值和舒张压值与氨氯地平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。同时安全性Meta分析结果示：乐卡地平治疗轻中度高血压总不良反应发生率、头痛发生率、面部潮红发生率与氨氯地平相当；而下肢水肿发生率[OR=0.38,95%CI(0.25～0.58),P=0.000]、因不良反应放弃治疗率[OR=0.57,95%CI(0.37～0.86),P=0.008]和因下肢水肿放弃治疗率[OR=0.24,95%CI(0.12～0.47),P=0.000]却明显低于氨氯地平。结论乐卡地平在治疗轻中度高血压的安全性和依从性方面明显优于氨氯地平。

高血压；随机对照试验；Meta分析；乐卡地平；氨氯地平

2002年全国27万居民营养与健康状况调查结果表明，中国成人高血压患病率高达18.8%,估计有高血压患者1.6亿[1]。中国高血压防治指南指出,心脑血管疾病成为中国人首要死亡原因，而高血压堪称第一危险因素。血压水平高低与心血管病发病率呈连续正相关，有效降低血压水平能显著降低心血管事件的发生和死亡的危险度[1-2]。钙通道阻滞剂(calcium channel blockers,CCBs)为高血压治疗的一线药物，而大量的临床实践证实了长效的二氢吡啶类(dihydropyridine,DHP)钙通道阻滞剂的有效性和安全性[3]。乐卡地平(lercanidipine)与氨氯地平(amlodipine)均为第3代DHP钙拮抗剂[4]，虽有文献报道二者降压疗效相当[5-6]，但尚缺乏系统比较2种药物有效性与安全性的循证医学证据。本研究拟通过Cochrane系统评价对国内外乐卡地平和氨氯地平比较治疗轻中度高血压的RCT文献进行Meta分析，综合评价二者的有效性与安全性，为临床治疗决策提供循证医学参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 文献类型 随机对照试验(randomized controlled trials,RCTs)。

1.1.2 研究对象 (1)纳入轻中度高血压研究对象符合《中国高血压防治指南》(1999年版)或世界卫生组织(WHO)高血压指南诊断标准[1,7]，即：收缩压(SBP)为140～179 mm Hg,舒张压(DBP)为90～109 mm Hg；(2)其目的为比较乐卡地平和氨氯地平对轻中度高血压的有效性和(或)安全性。

1.1.3 干预措施 给予乐卡地平和氨氯地平治疗，并在干预前有适当的洗脱期，保持基线一致，且随访时间不少于4周。

1.1.4 结局指标 疗效判定标准参照卫生部发布的《新药临床研究指导原则草案》中高血压疗效标准判定。(1)有效：舒张压(DBP)下降小于10 mm Hg，但已达到正常范围；或者DBP较治疗前已下降10～19 mm Hg，但未达到正常范围；或者收缩压(SBP)较治疗前下降30 mm Hg以上；(2)显效：DBP下降10 mm Hg以上，并达到正常范围；或者DBP虽未降至正常，但幅度已下降20 mm Hg或以上；(3)无效：未达到上述有效标准者。有效性结局指标：总有效率=(显效例数+有效例数)/病例总数×100%，达标率=显效例数/病例总数×100%，以及SBP和DBP具体血压降低值。安全性结局指标：试验过程中不良反应发生具体情况，如下肢水肿、头痛、面部潮红发生例数，和(或)因不良反应放弃治疗的例数，发生率=发生不良反应例数/病例总数×100%。

1.1.5 文献排除标准 满足下列任意一项即被排除：(1)无具体数据报告；(2)考察对象为继发性高血压、单纯收缩期高血压、患有其他心血管系统疾病、严重肝肾功能不全、脑血管病变、孕妇或哺乳期妇女等；(3)非随机对照试验或随机方法不正确；(4)治疗药物非乐卡地平和氨氯地平；(5)高血压诊断分级未按统一标准。

1.2 文献检索 参考Cochrane协作网制订的RCTs检索策略，以“lercanidipine”、“乐卡地平”、“amlodipine”、“氨氯地平”、“hypertension”、“randomized controlled trial”和“随机对照实验”等为检索词，计算机检索Medline、PubMed、Embase、Cochrane library、Springer、Wiley、CNKI、维普和万方数据库中相关中英文文献及其参考文献。

1.3 文献质量评价与资料提取

1.3.1 纳入和排除文献 由2名研究人员独立完成对筛选文献的评价，并交叉核对，若意见不一致可讨论或交第三人评价等方式解决。

1.3.2 文献质量评价 质量评分法参考Cochrane Handbook 5.1[8]推荐的“偏倚风险评估”工具中对纳入研究进行方法学质量评价。A级：每项均满足；B级：1条或1条以上为“不清楚”；C级：1条或1条以上为“否”。按照研究设计拟定资料提取数据表，主要包括：研究标题、第一作者、平均年龄、性别构成、干预措施、基线情况、观测周期以及结局指标。

1.4 统计学处理 通过Cochrane Collaboration提供的RevMan 5.0软件进行统计分析。计数资料采用比值比(odds ratio,OR)为分析指标，计量资料采用均数差(mean difference,MD)为分析指标，效应量采用95%可信区间(confidence interval,CI)表示，以P<0.05为差异有统计学意义。χ2检验对数据进行异质性分析，若无统计学异质性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型进行分析；若存在统计学异质性(P≤0.1，I2≥50%)，则通过随机效应模型进行分析；必要时通过敏感性分析检验结果的稳定性，而异质性太大不能进行Meta分析，可进行描述性分析。漏斗图分析发表偏倚。

2 结 果

2.1 检索结果 初筛出中英文文献共160篇(英文文献96篇，中文文献64篇)，经详读文题及摘要，排除叙述性研究、重复文献、非RCT研究、无本研究所需对照组、与研究目的不符或为病例报道。初筛纳入58篇文献经进一步阅读全文，有50篇文献因观测指标不符、数据表示不符或一稿多投等被排除，最终纳入8项RCT文献，共1 537例患者，在药物干预过程中均注明使用最初干预措施无效时通过增加剂量或联用其他类降压药，基本情况见表1。

2.2 文献方法学质量评价 8篇文献均为随机对照试验(RCT)，但具体的随机方法并未描述，纳入文献均详细描述了退出和失访情况，Goda等[12]为开放性随机试验，而文献是否为选择性报道结果均不清楚，纳入研究文献的质量评价结果见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效性的Meta分析

2.3.1.1 降压总有效率和降压达标率 有降压总有效率7项[5,9-13,15]研究和降压达标率6项[5,9,11-15]研究，各研究间无统计学异质性(降压总有效率：P=0.640,I2=0%，达标率：P=0.320,I2=14%)，采用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示在降压总有效率和达标率两组间比较差异均无统计学意义[降压总有效率：OR=0.96，95%CI(0.74～1.25),P=0.750，达标率：OR=0.94，95%CI(0.73～1.20),P=0.610]，如表3，提示两者治疗轻中度高血压的降压总有效率和达标率相当。

2.3.1.2 收缩压和舒张压下降幅度 在收缩压下降幅度[5,9-10,12-15]、舒张压下降幅度[5,9-10,12-15]中，各研究间均有统计学异质性(收缩压下降幅度：P<0.1,I2=88%，舒张压下降幅度：P<0.1,I2=92%)，故采用随机效应模型统计分析,结果显示两者在收缩压下降幅度和舒张压下降幅度方面比较差异均无统计学意义[收缩压下降幅度：MD=0.10,95%CI(-0.91～1.11),P=0.850，舒张压下降幅度：MD=-0.40,95%CI(-1.23～0.43),P=0.340]，如表3，故乐卡地平和氨氯地平在降低血压幅度也是相当的。

2.3.2 安全性的Meta分析

2.3.2.1 总不良反应发生率 6项研究[5,10,12～15]合计1 288例患者报道了总不良反应发生例数，各研究间有统计学异质性(P<0.1,I2=52%)，采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，两组总不良反应比较差异无统计学意义[OR=0.77,95%CI(0.51～1.15)，P=0.200]，见表3。

表1 纳入研究RCT文献基本特征

续表1 纳入研究RCT文献基本特征

表2 纳入文献质量评价

表3 未列出Meta分析森林图的评价指标结果

图1 主要不良反应发生率的比较森林图

2.3.2.2 不良反应(下肢水肿、头痛和面部潮红)发生率 在下肢水肿[9-10,12,14-15]、头痛[9-10,12,15]和面部潮红[9-10,14-15]的不良反应发生率中，各研究间均无统计学异质性(下肢水肿：P=0.780,I2=0%；头痛：P=0.240,I2=29%；面部潮红：P=0.640,I2=0%)。Meta分析结果显示，下肢水肿发生率两组间比较差异有统计学意义[OR=0.38,95%CI(0.25～0.58),P<0.01]，如图1。而头痛和面部潮红两组间比较差异无统计学意义[头痛：OR=1.22,95%CI(0.69～2.16),P=0.490；面部潮红：OR=1.01,95%CI(0.46～2.19),P=0.990]，见表3，提示乐卡地平治疗轻中度高血压时有更低的下肢水肿发生率。

2.3.2.3 因不良反应放弃治疗的Meta分析 纳入的4项研究[12-15]间无统计学异质性(因不良反应放弃率：P=0.66,I2=0%；因下肢水肿放弃率：P=0.380,I2=2%)。结果示：因不良反应放弃治疗率[OR=0.57,95%CI(0.37～0.86),P=0.008]和因下肢水肿放弃治疗率[OR=0.24,95%CI(0.12～0.47),P<0.01]两组间比较差异均有统计学意义，提示乐卡地平在治疗轻中度高血压中有更良好的依从性，见图2。

2.4 发表偏倚 通过对下肢水肿发生率和放弃治疗率做漏斗图分析(图3)，可见漏斗图左右基本对称，提示目前的研究资料尚不认为有发表偏倚。

图2 治疗放弃率的分析森林图

图3 合并分析漏斗图

3 讨 论

高血压是以血压升高为主要临床表现的综合征，且是多种心脑血管疾病的重要诱因和危险因素[1]。CCBs是目前临床应用最多的抗高血压药物之一，中国有超过50%患者应用钙离子拮抗药治疗高血压。

长效的CCBs类一直为一线降压药物，乐卡地平为第3代二氢吡啶类CCBs，该药的特点是具有高脂溶性，可与血管平滑肌细胞膜特异地结合，故具有较短的血浆半衰期；降压过程中对心肌的功能指标影响较小，具有更显著的血管选择性；与其他二氢吡啶类CCBs相比还具有较好的耐受性和安全性。氨氯地平也是第3代二氢吡啶CCBs类药物，口服吸收缓慢而安全，药物作用持久、恒定，可防止血压的波动，因此，不良反应较少。目前，国内外已有的临床研究表明乐卡地平和氨氯地平有相当的降压疗效，但仍缺乏综合比较2种药物降压疗效与安全性的循证医学证据。

本文通过采用Cochrane系统评价软件Review Manager 5.0对纳入研究的8篇RCT文献的数据进行提取及Meta分析，结果显示：二者在治疗轻中度高血压时，无论在降压总有效率、达标率、降压幅度方面比较差异均无统计学意义，显示二者降压疗效相当，同时二者在治疗轻中度高血压过程中总不良反应发生率差异也无统计学意义，分别为28.40%和33.83%，但乐卡地平略优于氨氯地平，而乐卡地平所引起的下肢水肿发生率(7.38%)却明显低于氨氯地平(14.87%)组1倍以上，并且乐卡地平在治疗过程中因下肢水肿放弃治疗的发生率仅为1.87%，相比氨氯地平放弃率7.67%低4倍左右，因此，相对于氨氯地平，乐卡地平是治疗轻中度高血压更为安全且患者的依从性更好的降压治疗药物。

Meta分析结果虽具有较好的系统性与客观性，但这均基于高质量的RCT文献以及尽可能全面的文献收集，本文检索文献仅限于已公开发表的中英文研究，收集到的样本量偏低，所纳入文献的试验对所采用的随机方法也不明确，这些均可能影响Meta分析的结论。虽然存在着不足，但本文通过Meta分析可克服单一研究样本量小的不足，也能更客观直接地反映与真实结果接近的统计分析，相比氨氯地平治疗轻中度高血压，乐卡地平具有更优越的安全性与依从性。为了提供更加科学而严谨的参考，并为临床提供更加科学而强有力的循证医学证据，仍需要进一步开展大规模多中心高质量的临床RCTs，为系统分析提供高质量的研究数据。

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The efficacy and tolerability of lercanidipine and amlodipine for mild to moderate hypertension：Meta-analysis*

RanYajuan,WeiLai,LiDi,KuangFu,ZhaoChunjing,QianYan△

(DepartmentofPharmacy,theSecondAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China)

Objective To assess the efficacy and tolerability of lercanidipine versus amlodipine in the treatment of mild to moderate hypertension.MethodsA systematic literature search (since build the library to June 2013) of Medline，PubMed，Embase，Cochrane library，Springer，Wiley，CNKI，VIP and Wanfang was conducted for randomized controlled trials (RCT) that compared the efficacy and tolerability of lercanidipine versus amlodipine for mild to moderate hypertension.RevMan 5.0 software was used for meta-analysis.ResultsA total of 8 RCT was included,involving 1 537 patients.The efficacy meta-analysis results showed that there were no statistical significance in the differences(P>0.05) between lercanidipine group and amlodipine group in total response rate,the normalized rate,SBP and DBP decreased effect.Also compared with amlodipine,the tolerability Meta-analysis results showed that lercanidipine had the similar incidence of total adverse events,headache and flushing,but lercanidipine was associated with a more reduced risk of peripheral edema [OR=0.38,95%CI(0.25-0.58),P=0.000],a more significant reduction in risk of participants withdrawing for adverse reactions [OR=0.57,95%CI(0.37-0.86),P=0.008] and peripheral edema [OR=0.24,95%CI(0.12-0.47),P=0.000].ConclusionBased on the current evidence,the safety and compliance of lercanidipine is better than amlodipine in the treatment of mild to moderate hypertension.

hypertension；randomized controlled trial；Meta-analysis;lercanidipine；amlodipine

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.35.026

“十二五”国家科技支撑计划基金资助项目 (2013BAI06B04)。

：冉娅娟(1985-)，主管药师，博士，主要从事心血管及内分泌临床药物治疗研究。△

，Tel:(023)63693137；E-mail:qianyan999@sohu.com。

R972.4;R544.1

A

1671-8348(2015)35-4980-05

2015-05-12

2015-07-20)