番石榴致环孢素血药浓度升高患者的药学监护

林良沫 ，黄春新(海南省人民医院药学部，海南 海口 570311)

环孢素为含有11 个氨基酸的环形多肽，是一种强力的免疫抑制剂，常用于抗器官移植和骨髓移植的排异反应，也用于治疗银屑病、肾病综合征等自身免疫性疾病。海南省人民医院(以下简称“我院”)长期开展环孢素血药浓度监测，为患者调整给药方案及减少不良反应提供了重要的参考依据。现有1 例肾移植患者食用番石榴后导致环孢素血药浓度大幅度升高的案例，报告如下。

1 病例资料

男性患者，50 岁，体质量58.3 kg。于2014 年8 月26 日因尿毒症晚期在我院行肾移植手术，术后情况良好。术前无糖尿病病史，但血压长期偏高。肾移植术后服用他克莫司胶囊抗排异，起始剂量为3 mg、口服、每12 h 给药1 次。每周监测1 次血药浓度，他克莫司血药谷浓度波动范围为5.3 ～7.8 ng/ml，峰浓度波动范围为7.7 ～12.0 ng/ml，血药浓度维持平稳。后因肾移植术后继发高血糖，在医师建议下改服环孢素软胶囊(杭州中美华东制药有限公司，微乳化制剂)，起始剂量为125 mg、口服、每12 h 给药1 次。更换药物的同时使用门冬胰岛素(特充)14 U、1 日3 次，血糖控制良好。长期合用玛替麦考酚酯胶囊0.5 g、每12 h 给药1 次，以及泼尼松片和抗高血压药。患者术后饮食清淡，主食以米饭、青菜、南瓜、鱼类、鸡肉为主，不食用红肉类;常食用水果为苹果，2015 年1 月上旬起食用自家种植的草莓番石榴，平均1 日食用1 ～2 个，至2015 年1 月25 日停止食用;其他饮食包括酱油、大蒜、成人奶粉、青桔子，其中青桔子于2015 年1 月19 日停止食用;忌烟、酒、茶及油腻食物。患者主诉:身体无不适;近期身体躯干部及四肢、头皮出现丘疹，稍痒;面色暗沉;牙龈未见肿胀、增生;血脂稍高，饮食控制，不食用红肉类。患者近期主要实验室检查结果见表1。

表1 患者近期主要实验室检查结果Tab 1 The laboratory examination results of the patient in short term

表2 患者近期环孢素血药浓度监测结果及用药情况Tab 2 Monitoring results and medications of blood concentration of cyclosporine of the patient in short term

2 环孢素血药浓度监测情况

2.1 仪器与试剂

Vival-E 检测器(德灵公司);Emit 2000 环孢素特异性试剂(Syva 公司);采用Emit 均相酶放大免疫检测法。

2.2 患者服药及抽血时间

平时早晨7∶30、夜间19∶30 按时服药;抽血当日早晨6∶30、夜间18∶30 服药，于早晨服药后2 h 抽取静脉全血，监测环孢素血药峰浓度。于2014 年11 月24 日同时监测环孢素血药谷浓度。

2.3 患者近期环孢素血药浓度监测结果及用药情况

患者近期环孢素血药浓度监测结果及用药情况见表2。

3 讨论

3.1 患者的异常情况

该患者所监测的主要为服用环孢素2 h 后的血药浓度(C2)。资料显示，C2与整个药物暴露水平的相关性最好，且能控制抽血时间差在10 min 内，因此，我院药理研究室所测的环孢素血药峰浓度值能很好地反映患者体内的环孢素水平［1］。《马丁代尔药物大典》收载的国际共识组的推荐指出，对于接受环孢素微乳化制剂治疗的成人肾移植患者术后4 ～6 个月的目标C2应为1 100 ng/ml［2］。该患者术后5 个月有余，应逐步调整环孢素剂量，使环孢素血药峰浓度＜1 100 ng/ml，以达到既抑制排异反应又使不良反应最小化的目的。该患者每周在我院监测环孢素血药峰浓度，近期监测结果提示，在每周减少25 ～50 mg 环孢素剂量的情况下，患者环孢素血药浓度却异常升高，近3 次上升幅度分别为12.07%、38.24%、24.34%，上升幅度较大。在血药浓度升高期间，患者胆红素及肌酐稍有上升且面色暗沉，全身出现较多丘疹。中医认为，面色发黑是肾亏损的表现，可见高水平的环孢素血药浓度对患者产生了不利影响。

3.2 药品质量与检测方法学因素

患者所服用的药品皆在我院药房获取，排除因药品本身质量问题导致的血药浓度升高。我院药理研究室按标准操作规程完成样品采集、样品预处理及上机检测的步骤，每份样品都按类标记且同时做了质控，排除因实验操作和检测方法学导致的异常。

3.3 联合用药因素

患者采用环孢素、糖皮质激素和吗替麦考酚酯三联用药抗排异反应，另外，因血糖高而使用门冬胰岛素(特充)、近期服用非洛地平缓释片降压。非洛地平为二氢吡啶类钙通道阻滞剂，钱之玉等［3］采用人肝微粒体研究非洛地平代谢的酶动力学结果提示，肝药酶CYP3A 是参与非洛地平二氢吡啶环脱氢代谢的主要酶，此酶同时也参与环孢素的代谢。因此，非洛地平与环孢素合用可能存在竞争代谢酶的现象，从而影响两者的血药浓度。但环孢素软胶囊的说明书明确指出，能升高环孢素血药浓度的钙通道阻滞剂有地尔硫卓、尼卡地平和维拉帕米，并未提及非洛地平。同时，《马丁代尔药物大典》收录的其他钙通道阻滞剂中未见对环孢素药动学产生影响的药物中，包括非洛地平、伊拉地平［2］。可见，非洛地平对环孢素血药浓度的影响较小。

3.4 食物因素

患者平素饮食清淡，服药依从性佳。近来无上呼吸道感染、发热、腹泻等症状，无另外服用其他药物，自觉身体状况良好，无不适感。2015 年1 月19 日经询问得知患者常以海南特产的青桔子佐餐，因青桔子与已知的有肝药酶抑制作用的葡萄柚同为芸香科植物，故嘱咐患者停止食用青桔子。但1 周后监测结果提示，环孢素血药浓度仍升高。进一步询问后发现患者从2014 年12 月上旬因自家院子里的番石榴成熟遂经常采食，1 日食用1 ～2 个。临床药师查阅资料发现，番石榴是一种食用价值和药用价值皆很高的水果，为桃金娘科番石榴属常绿灌木或小乔木，是原产于南美洲的热带水果，现在我国广东、广西、海南、福建等地广为栽培。番石榴的主要品种有白色果肉的台湾番石榴和红色果肉的草莓番石榴，前者是市面上培育栽种的主要品种，而香气浓郁、果瓤粉红软糯、果汁鲜甜的草莓番石榴在海南农村自家院子里更为常见。本案例中患者食用的即是草莓番石榴。

番石榴成熟果实中富含黄酮类、多酚类和萜类成分。其中，黄酮类化合物是以C6-C3-C6 为基本骨架的一类化合物，具有舒张血管、改善心功能、抗菌抗病毒、抗肿瘤、抗氧化自由基等多种生物活性。一般在7 月份，番石榴叶中黄酮含量达到最高:杨梅酮208.44 mg/kg，槲皮素2 883.03 mg/kg，芦丁51.22 mg/kg，山奈酚97.25 mg/kg。花蕾中黄酮的最高含量可达:杨梅酮256 mg/kg，槲皮素3 605 mg/kg，芦丁229 mg/kg，山奈酚229 mg/kg，芹黄素252 mg/kg［4］。番石榴种子中也含有槲皮素［5］。可见，番石榴中槲皮素的含量是很高的，而且极有可能影响环孢素的代谢。国外一项小型的对健康男性的研究表明，预先给予黄酮类的槲皮素可显著性地增加环孢素峰浓度和生物利用度［6］。另有研究结果表明，槲皮素能阻滞钙通道，减少钙离子进入细胞内［7］。

关于番石榴果实中其他成分的报道还有:Paniandy 等［8］报道的新鲜番石榴果油中含有己醛、γ-内丁酯、(E)-2-己烯醛、(E，E)-2-4-己二烯醛、(Z)-3-己烯醛、(Z)-2-己烯醛、3-己烯酯以及酚类物质，还从番石榴果实提取的精油中分离出3-石竹烯、橙花叔醇、乙酸苯丙酯、氧化石竹烯;舒积成等［9］从番石榴果实中分离得到包括熊果酸在内的9 个乌苏烷型三萜类化合物。

该患者食用番石榴时间与其环孢素血药浓度异常升高时间的吻合性好，停止食用番石榴后，患者环孢素血药浓度大幅度下降，面色及丘疹逐渐好转，肌酐虽有升高但维持平稳。可见，番石榴极有可能升高环孢素的血药浓度，但具体是哪种成分起作用还有待研究。

3.5 药学监护总结

移植术后患者为了抑制移植器官排异和移植物失功需要长期服用免疫抑制剂，环孢素自发现以来就作为重要的免疫抑制剂之一而普遍用于肾移植术后患者。考虑到长期维持治疗过程中药物诱发感染、肿瘤、代谢紊乱等不良反应，临床上应对患者进行密切的药学监护，通过监测环孢素的血药浓度及各项实验室检查指标，制定、调整个体化的给药方案。

本案例中，患者正是因为常规监测环孢素血药浓度发现其异常升高，通过加强监测频次结合其他临床检查，调整患者给药方案，逐步减少环孢素剂量。同时，多方面查找血药浓度升高的原因，通过排除药品质量、服药依从性、联合用药、检测方法等因素，最后发现患者近期食用的番石榴极有可能影响环孢素的代谢而导致其血药浓度升高。嘱咐患者停止食用番石榴后，患者血药浓度下降。2015 年2 月9 日测得该患者血药浓度结果偏低，告知主治医师拟定增加环孢素剂量。药学监护在患者治疗过程中发挥着重要作用，通过监护能及早发现影响药物疗效的因素并及时干预，从而保障患者用药的安全性和有效性。

［1］ Dasgupta A.药物监测方法:治疗性用药与药物滥用［M］. 陆林，译.北京:人民卫生出版社，2011:104-105.

［2］ Sweentman SC.马丁代尔药物大典［M］. 原著37 版. 李大魁，金有豫，汤光，等译.北京:化学工业出版社，2014:1739-1749.

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［4］ Vargas AD，Soto HM，Gonzalez HVA，et al.Kinetics of accumulation and distribution of flavonoids in guava(Psiduim guajava)［J］.Agrociencia，2006，40(10):109-115.

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［8］ Paniandy JC，Chane MJ，Pieribattesti JC. Chemical composition of the essential oil and headspace solid-phase microextraction of the guajava fruit(Psidium guajava L)［J］. J Essent Oil Res，2000，12(6):153-158.

［9］ 舒积成，侴桂新，王峥涛.番石榴果实中三萜类成分研究［J］. 中国中药杂志，2009，34(23):3047-3050.