吸入糖皮质激素对哮喘儿童身高影响的Meta分析*

李 颖,张光莉,张 慧,李俊奇,张东伟,刘 茹,罗征秀

(重庆医科大学附属儿童医院呼吸科 400014)

·循证医学·

吸入糖皮质激素对哮喘儿童身高影响的Meta分析*

李 颖,张光莉,张 慧,李俊奇,张东伟,刘 茹,罗征秀△

(重庆医科大学附属儿童医院呼吸科 400014)

目的系统评价吸入糖皮质激素(ICS)治疗对哮喘儿童身高的影响。方法全面检索万方、知网、CENTRAL、EMBASE、MEDLINE、CINAHL等数据库中1979年至2014年10月ICS治疗对哮喘儿童身高增长影响的相关文献，语种限中文和英文。纳入原始研究、质量评价并提取资料，剔除不符合研究标准的文献，对所纳入的研究数据采用RevMan5.2软件进行统计学分析。结果Meta分析结果显示ICS治疗6～8月哮喘儿童身高增长平均减少0.77 cm，治疗1年哮喘儿童身高增长平均减少0.55 cm，均与对照组比较差异有统计学意义(MD=-0.77、-0.55，P<0.01)；ICS治疗2年哮喘儿童身高增长平均减少0.30 cm，但与对照组比较差异无统计学意义(MD=-0.30，P>0.05)。 结论 ICS治疗对哮喘儿童身高增长有暂时抑制作用，其抑制作用在半年内较明显，随时间推移抑制作用减少。

哮喘；儿童；Meta分析；吸入糖皮质激素

哮喘是由多种细胞及细胞组分参与作用的慢性气道炎症性疾病，是儿童最常见的慢性气道炎症性疾病，其发病率较高且有逐年上升趋势[1]。吸入糖皮质激素(inhaled corticosteroids，ICS)是目前控制哮喘气道炎症最有效的药物。对于哮喘患者，指南推荐每日吸入低剂量糖皮质激素以达到降低气道高反应性、改善肺功能、提高生活质量及降低病死率的目的[2-3]。哮喘儿童长期使用ICS的安全性是医生和患者共同关注的问题，本研究检索国内外关于吸入糖皮质激素对哮喘儿童身高影响的随机对照试验(RCT)文献，评估ICS对哮喘儿童身高的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 通过计算机检索CNKI(1979～2014年)、PubMed(1979～2014年)、EMBase(1979～2014年)，收集1979年至2014年10月国内外公开发表的和学位论文中关于ICS对哮喘儿童身高影响的临床研究。语种限中文和英文。检索词:吸入糖皮质激素、哮喘、儿童、身高。分别使用自由词检索和主题词复合检索。

1.2 方法

1.2.1 纳入与排除标准 纳入标准:(1)随机、双盲、平行研究；(2)足够样本量以保证建立95%CI；(3)样本患有持续哮喘大于6个月(男:3.0～10.5岁；女:3.0～9.5岁)；排除标准:基础期坦纳氏期大于1；基础生长速度小于同龄人的第3百分位或大于第97百分位；体质量指数(BMI)指标小于同龄人的第3百分位或大于第97百分位；骨龄与同龄儿童比较大于1岁。结局指标:身高增长值。

1.2.2 文献筛选 由两名作者独立阅读文献题目和摘要，根据预定的纳入标准筛选文献，对可能符合纳入标准的文献进一步阅读全文。有分歧而难以确定文献通过讨论或由第三人决定其是否纳入。

1.2.3 文献质量评价 RCT文献的方法学质量依据Cochrane评价手册5.2的相关标准，包括随机分配、分配隐藏、盲法、数据完整性、选择性报告结果和其他偏倚。

1.2.4 数据提取 建立数据提取表，提取试验的基本情况、两组的基线情况、干预药物(措施)、结果测量指标和文献质量等数据。

1.3 统计学处理 采用RevMan 5.2软件进行数据分析，本文为计量资料，采用均数差(MD)及其95%CI表示。采用χ2检验进行统计学异质性分析，P≤0.1时，研究间存在显著差异，采用I2对异质性进行定量分析，I2≤25%时，研究结果存在低度异质性，I2>25%～50%存在中度异质性；I2>50%，存在高度异质性，当结果不存在异质性时采用固定效应模型分析，反之采用随机效应模型分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况 共检索到相关文献457篇，其中中文16篇，外文 441篇，通过阅读标题和摘要排除424篇，对剩下的33篇进行全文通读，其中有6篇为非RCT文献，7篇对照组未采用安慰剂或者非激素类药物，2篇身高增长值得结果无法获得，最后纳入18篇英文文献，均为英文文献。纳入文献的基本情况见表1。

表1 纳入文献的一般情况

续表1 纳入文献的一般情况

2.2 文献质量评价结果 9篇文献未提及有无随机分配，4篇文献采用电脑随机分配，余5篇文献采用其他随机分配方法；18篇文献均未提及分配隐藏。4篇文献[9,10,13,14]未采用盲法，余文献均同时对试验实施者和患者施盲。18篇文献均未选择性报道结果。8篇文献[4,6,12-15,20-21]失访率大于20%，CAMP 2000失访率不清。其他偏倚均不清楚。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 ICS治疗6～8月对哮喘儿童身高增长的影响 4篇文献报道了ICS治疗6～8月对哮喘儿童身高增长的影响，其中试验组和对照组分别纳入85和82例哮喘儿童。异质性检验P=0.26，不具有异质性，采用固定效应模型分析，结果显示ICS治疗6～8月哮喘儿童身高增长平均减少0.77 cm，提示ICS治疗6～8个对哮喘儿童身高增长有抑制作用(MD=-0.77，95%CI:-1.10～-0.43，P<0.01)。见图1。

2.3.2 ICS治疗1年对哮喘儿童身高增长的影响 13篇文献报道了ICS治疗1年对哮喘儿童身高增长的影响，其中试验组和对照组分别纳入1 695和993例哮喘儿童。异质性检验P=0.001，具有异质性，采用随机效应模型分析，结果显示ICS治疗1年哮喘儿童身高增长平均减少0.55 cm，提示ICS治疗1年对哮喘儿童身高增长有抑制作用(MD=-0.55,95%CI:-0.81～-0.28，P<0.01)。见图2。

2.3.3 ICS治疗2年对哮喘儿童身高增长的影响 2篇文献报导了ICS治疗2年对哮喘儿童身高的影响，其中实验组和对照组分别纳入219及218例哮喘儿童。异质性检验P=0.004，具有异质性，采用随机效应模型分析，结果显示ICS治疗2年儿童身高增长平均减少0.30 cm，提示ICS治疗2年对哮喘儿童身高增长影响差异无统计学意义(MD=-0.30，95%CI:-2.09～1.49，P=0.74)，提示ICS治疗2年对身高增长无显著影响。见图3。

图1 ICS治疗6～8月对哮喘儿童身高增长影响的Meta分析

图2 ICS治疗1年对哮喘儿童身高增长影响的Meta分析

图3 ICS治疗2年对哮喘儿童身高增长影响的Meta分析

图4 检验漏斗图

2.3.4 发表偏倚检验 因纳入1年ICS治疗对身高影响的文献最多，选取1年ICS治疗对身高增长影响的文献绘制漏斗图(图4)，提示图形不对称，可能存在发表偏倚。进一步行Egger＇s回归分析显示，发表偏倚差异无统计学意义(P=0.62)。

3 讨 论

本Meta分析纳入18篇RCT文献，4篇文献采用计算机随机产生分组序列，5篇文献采用其他随机分配方法，9篇文献分配方法不详，14篇文献采用盲法。8篇文献失访率大于20%。漏斗图检验提示发表偏倚的可能性不大，本Meta分析资料的证据强度为中等。

本Meta分析纳入的大部分文献(13篇)集中于研究ICS治疗1年对哮喘儿童身高增长的影响，研究ICS治疗6～8个月、2年对儿童身高增长影响的文献分别为4篇、2篇，本文从不同治疗时间来分析ICS治疗对儿童身高的影响。4篇文献研究ICS治疗6～8个月对哮喘儿童身高增长的影响，其中ICS治疗组85例，对照组82例，研究结果显示ICS治疗6～8月使哮喘儿童身高增长平均减少0.77 cm ，与对照组比较，ICS治疗6～8个月对哮喘儿童身高增长抑制差异有统计学意义(P<0.01)。本Meta分析有13篇文献研究ICS治疗1年对哮喘儿童身高增长的影响，其中ICS治疗组1 695例，对照组993例，研究结果显示ICS治疗1年哮喘儿童身高增长平均减少0.55 cm ，与对照组比较，ICS治疗1年对哮喘儿童身高增长抑制差异有统计学意义(P<0.01)。目前关于长期ICS治疗对哮喘儿童身高影响的RCT文献十分有限，本组Meta分析仅纳入2篇文献研究ICS治疗2年对哮喘儿童身高增长的影响，其中ICS治疗组219例，对照组218例，结果显示ICS治疗2年哮喘儿童平均身高增长减少0.30 cm，与对照组比较，ICS治疗2年对哮喘儿童身高增长抑制差异无统计学意义(P=0.74)。本Meta分析显示ICS治疗6个月至1年对哮喘儿童身高增长有抑制作用，但其抑制作用呈递减趋势，ICS治疗2年对哮喘儿童身高增长抑制差异无统计学意义(P>0.05)，提示ICS治疗对哮喘儿童身高增长有暂时抑制作用，其抑制作用在半年内较明显，但随时间推移其抑制作用减少，ICS治疗2年对哮喘儿童身高增长已无显著影响。

Anthracopoulos等[22]纳入639例哮喘儿童，试验组吸入布地奈德400 μg/d或氟替卡松200 μg/d，对照组吸入安慰剂，随访ICS治疗3年对哮喘儿童身高的影响。研究显示ICS治疗对身高增长的抑制主要在6～12个月，至24个月及36月哮喘儿童身高抑制得到纠正，但此文为非RCT实验，因此未纳入本Meta分析。Agertoft等[23]纳入142名哮喘儿童，试验组吸入布地奈德412 μg/d，对照组吸入安慰剂，随访治疗9.2年至成人，结果提示试验组与对照组哮喘儿童身高差异无统计学意义(P>0.05)，认为长期ICS治疗对哮喘儿童最终成年身高无影响，但此文未提供身高增长相关数据，因此也未能纳入本Meta分析。上述研究提示长期低剂量ICS对哮喘儿童身高无显著影响。但也有研究提出不同观点，Kelly等[7]进行 “CAMP”研究共纳入1 041例哮喘儿童，试验组吸入布地奈德400 μg/d，对照组吸入奈多罗米8 mg或者安慰剂，结果显示ICS治疗对身高增长抑制在第1年最明显，且这个抑制作用不累积也不缓解，最终导致对成年身高有1.2 cm的抑制作用。

本Meta分析中长期ICS治疗(2年及以上)对哮喘儿童身高影响研究的文献较少，且样本量小，因此，仍需要更多大样本资料研究长期ICS治疗对哮喘儿童身高增长的影响。ICS治疗对哮喘儿童身高增长有暂时抑制作用，其抑制作用在半年内较明显，随时间推移抑制作用减少。

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Effects of inhaled corticosteroids in children with persistent asthma on growth:a Meta-analysis*

LiYing,ZhangGuangli,ZhangHui,LiJunqi,ZhangDongwei,LiuRu,LuoZhengxiu△

(DepartmentofRespiration,theAffiliatedChildren′Hospital,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400014,China)

Objective To assess the effects of inhaled corticosteroids on growth velocity in children with asthma.MethodsWe searched the Cochrane Airways Group Specialised Register of trials (CAGR),which was derived from systematic searches of bibliographic databases including CENTRAL,MEDLINE,EMBASE,CINAHL,AMED and PsycINFO.We also searched Wan Fang Chinese periodical Database and VIP Chinese periodical Database from the establishment of the database to October 2014.Articles which were parallel-group randomised controlled trials comparing daily used of ICS,delivered by any type of inhalation device,versus placebo or non-steroidal drugs in children up to 18 years of age with persistent asthma are selected.The data analysis was used by RevMan 5.2 software.ResultsA total of 18 randomized control trials were included.Meta analysis showed that inhaled corticosteroids for 6-8 months,1 year significantly slowing down growth velocity in children with asthma (MD=-0.77,-0.55,respectively,P<0.01).Inhaled corticosteroids for 2 years had no significant inhibition on growth velocity in children with asthma (MD=-0.30，P>0.05).ConclusionThis systematic review showed that ICS therapy had temporarily inhibition on growth velocity in children with asthma,the peak inhibition happen within half a year,its inhibitory effect decrease with time.

asthma;child;Meta-analysis;inhaled corticosteroids

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.30.021

国家临床重点专科建设资助项目(2011-873)。

:李颖(1989-)，硕士，主要从事小儿哮喘及小儿呼吸系统感染性疾病细菌病原学的研究。△

，Tel:13996012755；E-mail:luozhengxiu816@163.com。

R725.6

A

1671-8348(2015)30-4234-05

2015-01-08

2015-03-16)