预先使用质子泵抑制剂对幽门螺杆菌根除率影响的Meta分析

陈 佳，李传飞，吕 琳，梅浙川

(重庆医科大学附属第二医院消化内科 400010)

·循证医学·

预先使用质子泵抑制剂对幽门螺杆菌根除率影响的Meta分析

陈 佳，李传飞，吕 琳，梅浙川△

(重庆医科大学附属第二医院消化内科 400010)

目的系统评价预先使用质子泵抑制剂(PPI)对幽门螺杆菌(HP)根除率的影响。方法系统检索了PubMed 、EMBASE、Cochrane database、Web of Science、Clinical trial.gov、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、万方和维普数据库、Google Scholar的随机对照试验，使用符合方案集分析(PP)比较HP根除率，应用RevMan 5.2进行荟萃分析。结果有10篇文章纳入研究(共982例)，除去不符合方案的43例，共纳入939例，预先使用PPI组与对照组相比RR=0.99(95%CI:0.95～1.04，P=0.75)，差异无统计学意义。以根除方案为基础行亚组分析，PPI+阿莫西林+克拉霉素组，合并后RR=1.02(95%CI:0.90～1.14，P=0.79)，PPI+克拉霉素+甲硝唑组，合并后RR=1.02(95%CI:0.92～1.12，P=0.74)，差异均无统计学意义。结论以三联或四联疗法为基础的抗HP方案，预先使用PPI不影响HP根除率。对于临床上HP检测阳性，但已使用PPI的患者，可以选择直接抗HP治疗。

质子泵抑制剂；幽门螺杆菌；根除率；Meta分析

幽门螺旋杆菌(helicobacter pylori，HP)是引起消化性溃疡、胃癌等疾病的重要病因。根除HP可促进溃疡愈合，明显降低溃疡复发率，也可使部分功能性消化不良患者获益[1]。质子泵抑制剂(proton pump inhabitor，PPI)为HP根除方案的重要组成部分，其可通过提高胃内pH值，使抗生素在胃酸中更稳定，提高根除率[2]。但有研究发现单独使用PPI，可诱发HP球形变[3]，使HP对抗生素敏感性下降，降低根除率。我国第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告指出:根除治疗前需停服PPI不少于2周。但大部分临床研究及Meta分析认为[4-5]，预先使用PPI不影响HP根除率。消化性溃疡伴出血、慢性胃炎等患者，在抗HP前常需使用PPI止血或缓解消化道症状，此类患者是否可紧接抗HP治疗在临床上有实际意义。随着近年相关文献的增多及Fan等[6]认为，预先使用PPI可提高HP根除率，故本文对该问题进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 文献收集 系统检索了PubMed 、EMBASE、Cochrane database 、Web of Science、Clinical trial.gov、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、万方及维普数据库、 Google Scholar中的随机对照试验，检索时间为建库到2014年7月，无语言限制。采用主题词及自由词组合方式检索，英文检索词为:H.Pylori，helicobacter pylori，proton pump inhibitor，eradica*，cure rate，pre*，before，in advance，earlier。中文检索词为:质子泵抑制剂，幽门螺旋杆菌，幽门螺杆菌，根除，治愈，预先，提前。所有检索结果均导入EndNote(X7)。检索及分析均由两名评价员独立进行，若遇争议则通过讨论或请上级研究者协商解决。

1.2 方法

1.2.1 纳入与排除标准 纳入标准，(1)研究对象:HP检测阳性者，如快速尿素酶、C13或C14呼气试验、粪便HP抗原、组织学检测、细菌培养、血清抗体，其中一项阳性则认为HP感染。(2)干预措施:抗HP治疗前使用PPI ，对照组接受了除干预措施外相同的治疗。(3)结果评价指标:抗HP治疗结束至少4周，停用PPI、铋剂等至少2周，再次检测HP；并分别报道了各组具体人数、根除情况。(4)研究设计:RCT。 排除标准，(1)无法获取全文或文献数据不全且联系作者未得到回复。(2)未详细报道治疗结果。(3)重复发表。(4)失访率大于20%。

1.2.2 文献筛选及数据提取 所检索的结果，使用EndNote(X7)排除重复文献，两名评价员通过阅读题目、摘要排除不符合纳入标准的文献，对未排除的文献行全文检索，然后通过阅读全文对最终纳入的文献使用预设的数据提取表提取所需的数据。

1.2.3 质量评价 为定量评估文献质量，使用了改良后的Jadad量表，评价内容包括:随机方法是否得当，随机分配方案是否隐藏，是否采用盲法，是否描述失访与退出(总分7分，1～3分为低质量，4～7分为高质量)。

1.3 统计学处理 使用RevMan 5.2进行数据分析。首先应用统计量I2对研究间的异质性进行评价:I2≤50%，说明研究间同质性好，使用固定效应模型；I2>50%，说明研究间具有异质性，使用随机效应模型，并可进行亚组分析，必要时行敏感性分析检验结果的稳定性。纳入的RCT为计数资料，使用相对危险度(relative risk，RR)作为分析统计量，使用95%CI。用Mantel-Haenszel方法计算根除率。通过漏斗图评估发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 通过相关检索，共得到2 430篇文献，使用EndNote(X7)软件剔除重复文献后得到1 473篇，两名评价员通过阅读文章题目及摘要剔除不符合纳入标准及软件未能识别的重复文献1 452篇，剩余21篇文献进行全文检索，排除未能获取全文且摘要不能提供必需数据文献1篇，对照组未接受除干预措施外相同治疗1篇，未详细报道治疗结果1篇，非随机对照2篇，重复发表2篇，预先使用PPI种类、时间不一致2篇，失访率高于20% 2篇，最后纳入10篇文章行Meta分析。

2.2 纳入文献的基本特征 纳入的10个研究均为全文，其中2篇中文，8篇英文；各研究组间基线(如:性别、年龄)一致，样本量在57～160例，疾病类型主要为消化性溃疡和/或功能性消化不良，HP阳性患者，共982例，除去不符合方案的43例，共939例进行Meta分析，见表1。

图1 预先使用PPI组与对照组HP根除率比较的森林图

2.3 Meta分析结果 纳入的文献按照PP分析比较HP根除率，因不良反应退出或因失访等原因违背了方案的患者，治疗结局均认为失败。所纳入的文献，因异质性I2≤50%，故采用固定效应模型，预先使用PPI组与对照组相比，合并后RR=0.99(95%CI:0.95～1.04，P=0.75)，提示预先使用PPI对HP根除率无影响，见图1。以根除方案为基础行亚组分析，PPI+阿莫西林+克拉霉素组，合并后RR=1.02(95%CI:0.90～1.14，P=0.79)，PPI+克拉霉素+甲硝唑组，合并后RR=1.02(95%CI:0.92～1.12，P=0.74)，均提示预先使用PPI对HP根除率无影响，见图2。进行敏感性分析时，顺序排除每个研究后再计算合并后的RR无明显变化，证明纳入的文章稳定性好。

2.4 发表偏倚 由图3可见，漏斗图左右大致对称，无明显发表偏倚。

图2 PPI+阿莫西林+克拉霉素及PPI+克拉霉素+甲硝唑HP根除率比较的森林图

图3 漏斗图

3 讨 论

本研究结果表明，预先使用PPI不影响HP的根除率，以PPI+阿莫西林+克拉霉素及以PPI+克拉霉素+甲硝唑为基础的根除方案，预先使用PPI仍不影响HP的根除率，与Janssen等[5]2005年的Meta分析结果一致。因Meta分析的结果与所纳入的文献质量密切相关，为尽量减少偏倚，本文检索时未限制语种，最后检索出符合纳入标准的新增文献6篇，排除了其中2篇失访率高于20%提示文献研究结果值得怀疑的文献，在Janssen等[5]文章基础上新增文献4篇，包含1篇含11个研究中心的多中心随机对照研究，纳入文献均为全文，文献质量较前提高，使得结果更为可信，最终结果经敏感性分析提示结果稳定，漏斗图提示文献无发表偏倚。

尽管如此，所纳入的文献仍有5篇改良Jadad评分小于或等于3分，评分低主要与未明确描述具体随机方法及未采用盲法有关，但根据Cochrane协作网偏倚风险评价标准，若未采用盲法，但结果判断和测量不会受影响仍评估为盲法正确，风险评估为低风险。本文结局指标均为客观指标，未采用盲法对结果判断无明显影响，故Jadad评分本身具有局限性。另外，所纳入的文献异质性34%，虽在Cochrane系统允许的范围内，但仍提示异质性存在，原因考虑与各研究间预先使用PPI及抗HP方案的种类、剂量、疗程等有关。

本文不足之处在于，所纳入的文献多为小样本单中心临床试验，各试验间治疗方案不一致，虽对以PPI+阿莫西林+克拉霉素及以PPI+克拉霉素+甲硝唑为基础的根除方案进行了亚组分析以评估不同方案间的影响，但亚组内仍存在治疗剂量及预先使用PPI种类不一致等问题，且文献量较少。本文未对灰色文献行检索，偏倚风险仍存在。

尽管存在不足之处，上述结果仍提示:以三联或四联疗法为基础的抗HP方案，预先使用PPI，对HP根除率无影响。对于临床上已使用PPI，但HP检测仍为阳性的患者，可以直接抗HP治疗，无需停用PPI 2周或以上。

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The influence of pretreatment with PPI on helicobacter pylori eradication:a Meta analysis

ChenJia，LiChuanfei，LvLin，MeiZhechuan△

(DepartmentofGastroenterology，theSecondAffiliatedHospital,ChongqingMedicalUniversity，Chongqing400010，China)

Objective To systematically investigate the pretreatment impact of proton pump inhibitor (PPI) on Helicobacter pylori (HP) eradication rate.MethodsPubMed,EMBASE,Cochrane database,Web of Science,Clinical trial.gov,SinoMed,China National Knowledge Internet,WANFANG Data,VIP database and Google Scholar were used to search for randomized controlled trials(RCT).HP eradication rate was calculated by per-protocol analysis (PP).RevMan 5.2 was applied to analyze data.ResultsThere were 10 articles included (982 cases),43 cases didn′t meet the program have been removed,a total of 939 cases included.The result showed that there was no significant difference between the pretreatment of PPI group and the control group,RR=0.99(95%CI:0.95-1.04，P=0.75).Conducted a subgroup analysis according to eradication regimen,regimen combining a PPI,amoxicillin and clarithromycin and regimen combining a PPI,clarithromycin and metronidazole the pooled risk ratio were 1.02(95%CI:0.90-1.14，P=0.79)and 1.02(95%CI:0.92-1.12，P=0.74)respectively,there were no significant difference as well.ConclusionThe pretreatment with PPI does not affect HP eradication rates of triple or quadruple therapies for HP eradication.We can eradicate HP directly for the patients who have used PPI but were diagnosed to be positive to HP.

proton pump inhibitors;helicobacter pylori;eradication rate;Meta-analysis

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.30.023

陈佳(1989-)，在读硕士，主要从事消化系统疾病诊断及治疗方面研究。△

，Tel:13608338519；E-mail:meizhechuan@21cn.com。

R573.1

A [文章编号] 1671-8348(2015)30-4244-03

研究文献的基本特征

研究地点(试验中心数)疾病类型总人数(试验组/对照组)不符合方案人数(试验/对照)预先使用的PPIHP根除方案失访率Jadad评分(分)基线比较Annibale等[7]1997意大利(1)PUD38/401/1O，2周O+A+M，2周2．6%3可比Okada等[8]1998日本(1)PUD/FD45/451/1O，1周O+A+M+Rox，1周2．0%3可比夏志伟等[9]1999中国(1)PUD28/291/1O，2周O+A+Ti，2周1．8%2可比Adamek等[10]1999德国(1)DU/FD52/536/5P，1周P+C+M，2周2．0%4可比Calabrese等[11]2000意大利(1)PUD/FD50/500/1P，4dP+Azi+Ti，3d1．0%4可比Adachi等[12]2003日本(2)PUD/FD40/402/4O，5dO+A+C，5d7．5%5可比Janssen等[13]2004荷兰(1)PUD/FD38/380/0L，3dL+B+Te+M，2d05可比Inoue等[14]2010日本(11)PUD57/594/6L，GU8周、DU6周L+A+C，1周9．4%4可比Liu等[15]2013中国(1)FD60/605/2R，2周R+C+M，2周5．8%3可比Fan等[6]2013中国(1)DU80/800/3O，1周O+C+F，1周1．8%2可比

O:奥美拉唑；P:泮托拉唑；L:兰索拉唑；R:雷贝拉唑；B:枸橼酸铋；A:阿莫西林；M:甲硝唑；Te:四环素；Ti:替硝唑；C:克拉霉素；Rox:罗红霉素；F:呋喃唑酮；Azi:阿奇霉素；GU:胃溃疡；DU:十二指肠溃疡；PUD:消化性溃疡；FD:功能性消化不良。

2015-03-08

2015-06-24)