儿科门诊超说明书用药调查及危险因素分析

崔 丽 (南京市红十字医院药剂科，江苏 南京 210001)

超说明书用药是指药品的适应证、给药方法或剂量不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用法［1］。由于药品说明书和医疗职业行为的局限等因素影响，临床儿科超说明书用药现象普遍存在，且不可避免。研究结果显示，儿科超说明书用药在婴幼儿和青少年中的发生率最高，90%以上的新生儿存在超说明书用药［2-4］。近年来，因超说明书用药导致14 岁以下儿童药品不良反应发生率达10%以上［5］。目前，对于儿科超说明书用药，相关管理部门未出台相关法律、法规，使医师及患儿都承担着巨大的风险。现回顾性调查南京市红十字医院(以下简称“我院”)2014 年儿科门诊超说明书用药情况，并对相关危险因素进行分析，为促进儿科合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

抽取我院2014 年(2014 年1 月1 日—2015 年1 月1 日)2 077 张儿科门诊处方，纳入患儿门诊用药医嘱。排除标准:(1)儿科便民门诊处方;(2)0.9%氯化钠注射液、5% /10%葡萄糖注射液及灭菌注射用水。采用Microsoft Excel 2007 软件对数据进行统计，包括患儿年龄、性别、临床诊断、用药情况(药品名称、药品分类、剂量、给药频率、给药途径等)。

1.2 方法

(1)超说明书用药判断标准:①国家食品药品监督管理总局批准的最新版药品商品说明书;②我院自制制剂根据江苏省食品药品监督管理局批准的说明书。根据药品说明书，对每张处方年龄、适应证、给药剂量、频次、给药途径和禁忌证等6 个方面进行评价。对于“无儿童用药安全性资料”或“未提及儿童用法、用量”的记录，单列一类进行统计。具体标准:①超适应证:处方的诊断与药品的适应证不符。②超年龄:药品说明书未提及可用于儿童，或年龄超出药品说明书的限定。③超剂量:根据处方患儿的年龄、体质量及体表面积计算用药剂量，给药剂量超过药品说明书规定的±20%。④超途径给药:超出药品说明书规定给药途径。⑤未提及儿童用药信息:药品说明书中“无儿童用药安全性资料”或“未提及儿童用法、用量”，判断为“未提及儿童用药信息”类。每条医嘱的判断结果均经过2 位药师(1 位副主任药师)进行双人复核。(2)年龄分段标准:根据《人用药物注册技术要求国际协调会指南》，分为:新生儿(≤27 d);婴幼儿(28 d ～＜2 岁);儿童(2 ～＜12岁);青少年(12 ～＜18 岁)［6］。(3)药品分类标准:根据《新编药物学》的药品分类方法，对超说明书用药涉及药品进行分类统计并排序。国家基本药物品种依据《国家基本药物目录(基层医疗卫生机构配备使用部分)》(2012 版)。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件对数据进行处理，计数资料采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 我院儿科门诊超说明书用药情况

2.1.1 超说明书用药发生率:2 077 张儿科门诊处方含5 684 条用药医嘱，处方平均用药品种数为2.73 种。其中，超说明书用药处方122 张，处方超说明书用药发生率为5.87%;超说明书用药医嘱136 条，医嘱超说明书用药发生率为2.39%;处方平均超说明书用药品种数为1.11 种。

2.1.2 超说明书用药类型:对超处方用药的医嘱按超适应证、年龄、剂量、给药途径及未提及儿童用药信息和禁忌证用药进行分类统计，计算各类型超说明书用药的构成比，见表1。

表1 我院儿科门诊医嘱超说明书用药的类型分布Tab 1 Distribution of off-label drug use types in pediatric outpatients of our hospital

2.1.3 不同年龄段患儿超说明书用药发生率:我院儿科门诊不同年龄段患儿处方及医嘱超说明书用药发生率见表2;我院儿科门诊不同年龄段患儿医嘱超说明书用药的类型分布见表3。

表2 我院儿科门诊不同年龄段患儿处方及医嘱超说明书用药发生率Tab 2 Prescriptions of different ages of patients and incidence of off-label drug use medical orders in pediatric outpatients of our hospital

表3 我院儿科门诊不同年龄段患儿医嘱超说明书用药的类型分布Tab 3 Distribution of off-label drug use types with different age of pediatric outpatients in our hospital

2.1.4 超说明书用药涉及药物种类分布:超说明书用药医嘱数排序居前3 位的为抗微生物药、解热镇痛抗炎药和维生素类药物，见表4。

表4 我院儿科门诊超说明书用药医嘱数排序居前10 位的药物种类Tab 4 The top 10 drug categories in off-label drug use medical orders of pediatric outpatients in our hospital

2.2 我院儿科门诊超说明书用药的危险因素

我院门诊患儿的年龄、性别与超说明书用药风险的差异无统计学意义(P＞0.05);国家基本药物超说明书用药的风险可能比非国家基本药物更高(P＜0.05)，见表5。

表5 我院儿科门诊超说明书用药的危险因素Tab 5 The risk factors of off-label drug use in pediatric outpatients of our hospital

3 讨论

2014 年我院儿科门诊处方超说明书用药发生率为5.87%，医嘱超说明书用药发生率为2.39%，明显低于国内外儿科门诊超说明书用药整体发生率分别为11.1% ～58.25%和11% ～80%的报道［7-8］。其原因与我院儿科门诊诊疗的病种受限、门诊量和用药品种相对较少有关。

由表1 可见，我院儿科门诊超说明书用药类型居前3 位的是超剂量(占42.65%)、超给药频次(占26.47%)和未提及儿童用药信息(占16.18%)，与国内外研究结果基本一致［8］。目前，我国儿童用药缺乏用药信息的情况较严重，数据显示，供儿童使用的药物只有60 种，仅占医药市场制剂品种的1.52%，仅2.27%的药品注册信息中明确标注“小儿”或“儿童”，主要为消化系统用药、呼吸系统用药及解热镇痛药［9］。如中华医学会儿科学分会感染消化学组制定的《小儿慢性胃炎、消化性溃疡诊断治疗推荐方案》推荐使用H2受体阻断剂雷尼替丁抑制胃酸分泌，但我国雷尼替丁的说明书禁忌证中明确规定8 岁以下患儿禁用，原因未说明;而美国食品药品监督管理局发布的雷尼替丁的说明书显示，该药无年龄限制，患儿的用量需要按体质量折算。其原因在于药物研发环节中缺乏儿童药动学数据和剂量探索的研究，使大多数儿童药物缺乏有效性与安全性数据。据统计，50% ～75%的儿童药物未经过Ⅰ～Ⅳ期临床试验验证［9-10］。同时，儿童生长发育的各个阶段，脂肪组织比例变化、胃液pH 值、血-脑脊液屏障通透性改变、酶活性发育学差异及肾脏血流量、肾小球和肾小管功能不健全等直接影响了药物在患儿体内的吸收、分布、代谢和排泄。另外，儿童对药物的药理作用和治疗效果的反应很可能存在差异。因此，儿科临床实践中容易出现剂量不足或过量等超说明书用药情况，增加了患儿的用药风险。

由表2 可见，我院儿科门诊处方超说明书用药发生率居前2 位的是青少年(12.35%)和儿童期(5.41%)，门诊婴幼儿超说明书用药的发生率低，与国外研究儿科门诊新生儿/婴儿及青少年超说明书用药发生率高于儿童的结果略有差异［11］。其原因可能与新生儿和婴幼儿的样本量偏少有关。

由表4 可见，超说明书用药医嘱涉及药物种类居前3 位的为抗微生物药(占59.56%)、解热镇痛抗炎药(占16.91%)和维生素类药物(占5.41%)。这一方面与我院呼吸道感染这一儿童常见病种的样本量较大有关;另一方面，我院抗感染药的说明书中都明确标有小儿用药的用法、用量。但仍存在超说明书用药现象，如静脉滴注半衰期较短的青霉素类和头孢菌素类抗菌药物时，未按照药物药动学/药效学原理，而是为方便患儿就诊采用加大单次剂量1 日1 次给药，这不仅难以保证疗效，而且容易导致不良反应发生。因此，管理部门仍需进一步规范医师的临床用药行为，保证患儿的用药安全。

由表5 可见，患儿的年龄、性别与超说明书用药风险的差异无统计学意义，国家基本药物超说明书用药的风险可能比非国家基本药物更高。但是，临床上国家基本药物超说明书用药的风险可能更高。由于国家基本药物在医疗机构的覆盖面广、使用率高，虽然国家基本药物的遴选考虑到了患病率、安全性、有效性和经济性等因素，但与世界卫生组织儿童基本药物目录相比，我国基本药物目录在儿童用药规格、用药年龄限制、儿童的药物剂型等方面存在严重不足，且药品说明书多内容陈旧、更新缓慢，容易造成超说明书用药［12］。

综上所述，我院儿科门诊存在超说明书用药，一方面需规范临床用药行为，另一方面说明药品说明书中儿童用药信息缺乏，需促进和规范药品研发儿童药物临床试验，相应相关管理部门应尽快出台相关法律、法规或指南，保障儿童用药安全。尤其是新生儿生理机能发育尚不完全，超说明书用药的监管更加重要。由于我院新生儿和青少年处方在门诊处方中所占比例较小，可能对研究结果造成一定的偏差，后续仍需加大样本量进一步验证。

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