多潘立酮致心脏不良反应回顾性分析

张　庆，陈世耀（复旦大学附属中山医院内科，上海 200032）

多潘立酮致心脏不良反应回顾性分析

张庆，陈世耀（复旦大学附属中山医院内科，上海 200032）

目的：提高对多潘立酮导致心脏不良反应的认识，为临床合理用药提供参考。方法：检索有关多潘立酮致心脏不良反应的相关文献，对患者的性别、年龄、原患疾病、药物使用情况及心脏不良反应临床表现等数据进行汇总并统计分析。结果：共收集14例多潘立酮导致心脏不良反应的个案报道，其中心律失常8例，心脏骤停2例，心绞痛1例，QT间期延长1例，QT间期延长并室性心动过速2例。结论：多潘立酮致心脏的不良反应有室性早搏（室早）、室性心动过速（室速）、心室颤动（室颤）、心脏骤停、QT间期延长，及时停药并对症处理后多可好转。应用多潘立酮时应注意其不良反应，确保安全用药。

多潘立酮；心律失常；心脏骤停；心源性猝死；药品不良反应

多潘立酮在化学结构上属于一种合成的苯并咪唑类衍生物。该药是强效外周性多巴胺受体拮抗剂，可不透过血脑屏障而直接阻断胃肠道的D2受体，从而达到发挥胃动力效应的用药目的。该药具有抗呕吐作用，其药物作用部位主要为血脑屏障之外的第四脑室底部的化学感受器触发区。多潘立酮与胃肠道的DA2受体有较强的亲和力，占据该受体后可阻断多巴胺胃肠道平滑肌的抑制作用，从而增强胃动力，促进胃排空[1]。在我国，多潘立酮（吗丁啉）主要用于慢性胃炎、萎缩性胃炎、胃排空延缓引起的恶心、呕吐、腹痛、腹胀及消化不良，尤其适用于功能性、器质性、饮食性及药物引起的恶心、呕吐[2]。近年，多潘立酮所致的心脏不良反应时有报道，本文对多潘立酮导致的心脏不良反应的个案进行回顾性分析，旨在提高临床对此不良反应的认识以促进合理用药。

1　资料与方法

以多潘立酮、心律失常、心脏骤停（心源性猝死）、不良反应等为，检索中国知网全文数据库、维普中文科技期刊数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库，收集1990 – 2014年的国内文献报道；以domperidone、cardiac arrhythmias、cardiac arrest（sudden cardiac death）、adverse drug reactions为[3-13]。

检索PubMed、Web of Science、Medline，收集1982 – 2014年相关文献报道，剔除综述、重复病例报告以及患者年龄、性别、用药情况等资料不全的文献，共获得国内外病例报道14例

2　结果

2.1一般资料

14例由多潘立酮导致的心脏不良反应的个案报道中，男性8例，女性6例，年龄4个月～ 69岁，平均年龄（45.45±16.85）岁，年龄中位数50.50岁。患者年龄分布详见表1。

表1　14例多潘立酮致心脏不良反应的年龄分布及构成比Tab 1　Age distribution and constituent ratio of 14 domperidone-induced cardiac adverse drug reactions

2.2原患疾病

14例个案报道中应用多潘立酮的原因分别是6例化疗患者止吐用药；5例反酸、嗳气、消化不良；1例胃食管反流；1例慢性胃炎；1例未提及。

2.3不良反应类型

多潘立酮致心脏不良反应的类型见表2。

表2　多潘立酮致心脏不良反应的类型Tab 2　Types of domperidone-induced cardiac adverse drug reactions

2.4不良反应发生时间

多潘立酮致心脏不良反应的发生时间最早为3 min，最晚为28 d，其中10例患者于当天出现药品不良反应，2例于次日出现，1例于28 d出现，1例不详。

2.5多潘立酮用法用量及疗程

14例不良反应中，6例静脉给药，8例口服给药。静脉给药的病例中1例给药剂量为200 mg，st；1例为60 mg，st；2例为50 mg，st；2例为20 mg，st；口服给药的病例中1例给药剂量为10 mg，st；3例为10 mg，bid，用药1 d；1例为10 mg，tid，用药1 d；1例为20 mg，st；1例为180 mg，qd，用药时间不详；1例为1.8 g·kg-1（总量不详），qd，连用28 d。

2.6治疗方法及转归

14例病例在出现不良反应后即刻停药，并做相应的对症处理：1例室颤病例予利多卡因静注后仍死亡；1例室性早搏病例予100 mg利多卡因静注后好转；1例室性早搏病例予利多卡因300 mg静注后好转；1例室速病例予胺碘酮150 mg静注后好转；1例心绞痛病例予硝酸甘油10 mg静滴后好转；6例停药后自行好转；余3例亦好转（具体治疗方式不详）。

3　讨论

3.1多潘立酮致心脏不良反应的作用机制

有研究[14-16]表明多潘立酮可逆性地阻断心室肌细胞膜上快速激活的延迟整流钾电流（IKr），使心肌复极时间及动作电位时间延长，表现为QT间期延长，而IKr的过度抑制可能引起心律失常，甚至猝死。

3.2多潘立酮致心脏不良反应的危险因素[17]

（1）给药途径：静脉用药更易导致心脏不良反应[18]，故注射剂型已于1985年撤市。（2）遗传易感性：目前已知的家族性长QT综合征的相关基因[19]有KvLQT1（位点11p15.5）、SCN5A（位点3p21-p23）、KCNE1(位点21q22.1-p22)、MiRP1(位点21q11.1)、HERG(位点7q35-q36)。有长QT综合征家族史的患者，可能存在上述相关基因的缺陷，用药后可能出现QT间期延长，进而诱发心律失常。（3）器质性心脏病。（4）电解质紊乱：低钾、低镁、低钙血症，以低钾血症最多见[3]。（5）联用显著抑制CYP3A4酶的药物[20-22]：多潘立酮主要经CYP3A4酶代谢，与显著抑制CYP3A4酶的药物（如唑类抗真菌药物、大环内酯类抗生素、HIV蛋白酶抑制剂等）合用，会导致多潘立酮的血药浓度升高。（6）联用其他延长QT间期的药物，可能增加诱发尖端扭转型室性心动过速的风险。

3.3临床用药的国内外差异

在我国多潘立酮为非处方药，主要用于治疗恶心、呕吐、腹痛、腹胀及消化不良，成人口服用药10 ～20 mg，tid，儿童宜用混悬液0.3 mg·kg-1，tid。该药不良反应有：轻度腹部痉挛、口干、皮疹、头痛、腹泻、神经过敏、倦怠、嗜睡、头晕等。有时导致血清泌乳素水平升高、溢乳、男子乳房女性化等，但停药后好转[2]。由于多潘立酮不良反应少且多在停药后好转，患者耐受性好，故通常认为其用药安全性高，因而在临床应用广泛。然而，国内外的两项病例对照研究[17，23]表明口服多潘立酮与心源性猝死及严重室性心律失常的危险性升高有关，故国外对多潘立酮的临床应用更为谨慎。2012年3月2日加拿大卫生部[24]指出多潘立酮有导致心源性猝死及突发室性心律失常的风险，特别是年龄超过60岁，每天用药超过30 mg的患者。美国食品药品监督管理局（FDA）及有关学者[25-26]认为多潘立酮对于改善胃肠道症状的疗效有限而心源性猝死的风险很高，或其已不再适合临床使用。同样出于对多潘立酮安全性的担忧，英国医学杂志（BMJ）[27]亦呼吁将其撤市。2014年3月7日，欧洲药品管理局下属的药物安全风险评估委员会（ EMA's Pharmacovigilance Risk Assessment Committee，PRAC）[28]在评估现有的多潘立酮疗效和安全性数据后认为，其明显增加可能危及生命的心脏风险，故推荐在欧盟范围内该药仅用于缓解恶心和呕吐症状，同时限制其给药剂量，推荐成人和体质量≥35 kg的青少年口服多潘立酮的剂量应减少至10 mg，tid；对于体质量＜ 35 kg的儿童和少年，口服剂量应为0.25 mg·kg-1，每日不超过3次。用药时间不应超过1周。

尽管我国的食品药品监督管理局（CFDA）尚未对EMA最近有关多潘立酮的风险警告作出回应，亦未修改多潘立酮的适应证及用法用量，但参考国外的相关资料，在临床应用中还是应重视多潘立酮可能导致的心脏不良反应，严格掌握药品间的配伍禁忌，避免与抑制CYP3A4酶的药物及其他可致长QT间期的物质合用；选择合适的使用人群,避免用于电解质紊乱、先天性长QT综合征患者[29]。对于一些合并心血管疾病的高危人群建议在医师指导下用药或者更换其它安全性更高的药物。

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Retrospective analysis of cardiac adverse reactions induced by domperidone

ZHANG Qing, CHEN Shi-yao(Department of Internal Medicine, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

Objective:To deepen understanding of cardiac related adverse drug reactions (ADRs) induced by domperidone and provide references for rational use of drugs.Methods:Literature about domperidone-induced cardiac ADRs were collected from several databases and analyzed statistically in respect of patients' gender, age, primary disease, drug use and clinical manifestations of cardiac ADRs.Results:A total of 14 cases of domperidone-induced cardiac ADRs were collected, including 8 cases of cardiac arrhythmias, 2 cases of sudden cardiac arrest, 1 case of angina pectoris, 1 case of QT interval prolongation, 2 cases of QT interval prolongation and ventricular tachycardia.Conclusion:Domperidone-induced adverse reactions such as premature ventricular beats, ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, sudden cardiac arrest, QT interval prolongation, which can be improved due to withdrawal or symptomatic treatment. Cardiac related ADRs of domperidone should be paid attention to in clinical use, in order to ensure the safety of medication.

Domperidone; Cardiac arrhythmias; Cardiac arrest; Sudden cardiac death; Adverse drug reaction

R975

A

1672 – 8157(2015)02 – 0098 – 04

陈世耀，男，主任医师，教授，主要从事胃肠病肝病的诊疗及内镜下治疗。E-mail：chen.shiyao@zs-hospital.sh.cn

张庆，女，医师，主要从事消化系统疾病的研究。E-mail：zhang.qing@zs-hospital.sh.cn

（2014-11-03

2015-01-14）