2型糖尿病合并骨质疏松症患者血管钙化的相关因素分析

郑淑君，张 娟，李奇全，于献泽(太钢总医院内分泌科，太原 030003;太钢总医院内科门诊;通讯作者，E-mail:shujun666@6．com)

糖尿病性骨质疏松症(diabetic osteoporosis，DO)是糖尿病在骨骼系统的重要并发症之一。随着世界人口老龄化趋势，糖尿病发病率逐年增加，DO的患病率也有明显增多的趋势。本研究针对DO人群，测定胸部正位片、颈部血管彩超、踝肱指数(ABI)评价动脉钙化情况，同时测定该人群的骨钙素(BGP)、Ⅰ型胶原C端肽(CTX)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)和同型半胱氨酸(Hcy)，评价骨质疏松症(osteoporosis，OP)基础治疗人群钙化率是否高于未治疗人群，探讨这些指标与该人群血管钙化的关系。

1 资料与方法

1．1 病例选择

选择2012-01～2015-01山西医科大学附属太钢总医院2型糖尿病合并原发性OP住院患者96例，男44例，女52例，年龄(66．9 ±9．2)岁;2 型糖尿病无 OP患者100例，男55例，女45例，年龄(65．8 ±7．8)岁。两组间年龄、性别、体重、病程、糖化血红蛋白差异无统计学意义(P＞0．05，见表1)。

表1 2型糖尿病合并骨质疏松患者一般情况分析(±s)

表1 2型糖尿病合并骨质疏松患者一般情况分析(±s)

组别 年龄(岁) 性别(F/M) 病程(年) 糖化血红蛋白(%)67．1 ±10．7 20/16 9．3 ±2．4 7．5 ±0．8非钙化组 65．8 ±12．4 32/28 9．0 ±3．0 8．0 ±0．9 P钙化组0．056 0．061 0．066 0．054

1．2 方法

1．2．1 患者分组 按2型糖尿病有无OP分为两组:2型糖尿病合并原发性OP组与2型糖尿病无OP组。DO患者96例，2型糖尿病诊断均符合1999年WHO的糖尿病诊断及分型标准。判断OP的标准参照1994年WHO的诊断标准，即受试者骨密度(BMD)降低程度等于和大于同性别、同种族正常成人的BMD峰值2．5个标准差(T≤-2．5)。2型糖尿病无OP患者100例，不包括平时服用钙剂人群。DO按是否存在动脉钙化分为两组:钙化组40例和非钙化组56例。DO按是否予骨质疏松基础治疗分为两组:治疗组46例，该组患者均服用骨化三醇每日0．25 μg，碳酸钙 D 片每日600 mg(2011年中国原发性骨质疏松症诊治指南推荐量)，不包括应用二磷酸盐类治疗患者，期间每3月监测血钙、血磷1次，如有高钙血症需减量或停用，停用后不能入组;非治疗组50例。

另外排除有以下疾病的患者:有影响骨代谢的内分泌疾病(性腺、肾上腺、甲状腺及甲状旁腺疾病等)，其他代谢性骨病(如骨软化症和成骨不良)，类风湿性关节炎等免疫性疾病，影响钙及维生素D吸收及调节的消化道和肾脏疾病，合并肿瘤、血液、结缔组织病，长期服用糖皮质激素和其他影响骨代谢药物。有心、肾、肝功能不全者，急性脑血管意外及长期卧床者。

1．2．2 指标测定 骨密度测定:采用双能X线吸收法测骨密度，对腰椎L1-L4和股骨颈进行测量，其中精度误差百分变异系数 LS为0．9%，股骨颈为1．2%。除外继发因素明确原发性OP患者符合入选要求者入骨质疏松组，无OP患者符合入选要求者入非骨质疏松组。

血管钙化判定:通过西门子Vx Plus行胸部正位片;两组患者通过应用西门子2000彩色多普勒系统和9．0 MHz探头探测颈部动脉，钙化斑块判断标准:与血管外膜相比强回声并伴有声影;通过ES-100V3双向多普勒血流仪测定ABI，2003年美国糖尿病协会指出糖尿病患者ABI＞1．3则提示动脉钙化［1］。三种方法反映不同部位:胸主动脉、颈动脉、足背及胫后动脉，有其一支持钙化即认为有血管钙化。

骨转换生化标志物及hs-CRP，Hcy测定:取患者清晨空腹静脉血6 ml，置于含2%EDTA-Na2100 μl试管中;3 000 r/min离心10 min;分离血清置于-70℃冰箱保存待检。采用 cobas 6000(德国罗氏)E601模块及原装配套试剂电化学发光法全自动免疫分析BGP、CTX及维生素D;用邻甲酚酞络合剂直接比色法测定血钙，血磷;免疫比浊法测定hs-CRP，采用循环酶法测定Hcy。

1．3 统计学处理

2 结果

2．1 DO患者血管钙化组和非钙化组骨质疏松程度比较

钙化组骨密度T值(-3．2±0．6)，非钙化组骨密度T值(-2．6±0．4)，差异有统计学意义(P=0．043)。

2．2 T2DM合并OP组与非OP组患者血管钙化率比较

OP组钙化40例，非钙化56例;非OP组钙化28例，非钙化72例，两组间血管钙化率比较差异有统计学意义(χ2=4．037 6，P=0．044 5)。

2．3 OP治疗组和非治疗组血管钙化率比较

OP治疗组钙化40例，非钙化56例;非治疗组钙化28例，非钙化72例，两组间钙化率差异无统计学意义(χ2=0．278 3，P=0．597 0)。

2．4 DO患者血管钙化与相关指标分析

OP钙化组CTX高于非钙化组，BGP低于非钙化组，差异有统计学意义(P＜0．01);血钙在OP钙化组高于非钙化组，但差异无统计学意义(P＞0．05)，两组间维生素D和血磷差异无统计学意义(P＞0．05);OP钙化组hs-CRP和Hcy高于非钙化组，差异有统计学意义(P＜0．01，见表2)。

表2 2型糖尿病骨质疏松患者血管钙化与相关指标分析(±s)

表2 2型糖尿病骨质疏松患者血管钙化与相关指标分析(±s)

CTX(pg/ml)BGP(ng/ml) 钙(mmol/L) 磷(mmol/L) 维生素D(mmol/L)超敏CRP(mg/L)Hcy(μmol/L)钙化组 470．5 ±18．5 15．3 ±2．1 2．16 ±0．9 2．02 ±0．7 4．6 ±0．8 5．32 ±0．5 20．0 ±2．1非钙化组 350．4 ±13．6 28．2 ±2．5 2．09 ±0．7 2．14 ±0．5 4．7 ±0．9 3．41 ±0．3 16．0 ±2．0 t 36．505 8 27．108 4 0．425 4 1．094 7 0．548 9 23．425 9 9．896 6 P 0．000 1 0．000 1 0．671 5 0．275 7 0．584 4 0．000 1 0．000 1

3 讨论

OP是一种以骨量减少、骨的微结构退化、骨强度减低、脆性增加、骨折发生率增高为特征的系统性骨骼疾病。原发性OP是除外继发于其他影响骨代谢的疾病后诊断的，不包括T2DM。流行病学调查显示，DO 的发病率高达 52．1%［2］。李小凤等［3］研究发现，T2DM患者会由于各种危险因素导致OP的发生。其可能原因是:T2DM长期高血糖引发渗透性利尿，使钙、磷排泄增加而影响骨吸收，同时胰岛素缺乏导致骨基质合成、转换等下降;另外，随着T2DM病程延长，其并发症也会对骨吸收产生不良影响。

血管壁上钙过量沉积称为血管钙化。血管钙化是动脉硬化的一种，是动脉粥样硬化、糖尿病、肾病、衰老、高血压等多种疾病的病理生理基础，是心血管疾病的主要危险因子。主要表现为血管壁僵硬性增加，顺应性降低，易导致心肌缺血、左心室肥大和心力衰竭，引发血栓形成、斑块破裂，是心脑血管疾病高发病率和高死亡率的重要因素之一［4］。本研究通过胸片正位片及进行糖尿病并发症筛查的颈部血管彩超、下肢多普勒血流仪综合评价不同部位钙化，可提高诊断的敏感性，但与钙化程度及技术人员技术有关。这三种方法均有价格低廉、较少放射性暴露优点，对于钙化评价最可靠的是电子束 CT(EBCT)和多层螺旋CT(MDCT)，但由于价格昂贵、设备缺乏、电离的暴露等不适合在临床中广泛应用。

本研究结果示:DO患者血管钙化组较非钙化组骨质疏松程度较重。既往有研究证明:OP与血管钙化之间存在密切的联系，推测血管钙化与骨代谢异常有共同机制。本研究证明DO治疗组较非治疗组钙化率无增高，因维生素D对代谢的影响是双向的，生理浓度则提高成骨细胞活性，病理浓度则提高破骨细胞活性，维生素D使用不当，可能会造成钙化;适宜的维生素D水平可以抑制血管钙化［5］。本研究人群患者应用补钙及补充维生素D剂量均为低临床剂量，故相对血管钙化高发的尿毒症人群的大剂量使用(大剂量冲击疗法基础起始剂量每次1-2 μg，1周2次)，普通OP治疗量的钙剂及维生素D对血管钙化无促进作用。

本研究表明hs-CRP，Hcy与动脉钙化呈显著相关。这与陈观生等［6］、何朝生等［7］的研究证明得出的冠状动脉钙化及心脑血管事件与hs-CRP等炎性因子因素密切相关的结论相符合，从而进一步证明机体微炎症状态在血管钙化发展中的作用［7］。Krivosikov等［8］通过对体外细胞培养发现，随着Hcy表达的增加，反映破骨细胞活性的CTX活性亦随之增强，提示促进骨吸收可能是Hcy诱发OP发生、发展的机制之一。骨钙素又称骨钙蛋白(BGP)，是反映骨形成的生化指标，是成骨细胞晚期分化的标志分子，成骨细胞产生BGP降低，对软骨及胶原组织的异常钙化抑制，故有致骨质疏松作用，同时在血管的管壁细胞形成钙结节［9］。故本研究证明DO钙化组较非钙化组BGP降低、CTX偏高，hs-CRP和Hcy偏高与既往研究一致。

近年血管钙化的细胞分子机制研究结果表明，血管的管壁细胞包括管周细胞、成纤维细胞、内皮细胞、肥大细胞、吞噬细胞、尤其是血管平滑肌细胞(VSMCs)在诱导条件下(炎症因子、转化生长因子、25-羟化胆固醇等)均可转变为具有合成和分泌功能的成骨细胞样表型，能合成和分泌多种骨形成蛋白如碱性磷酸酶、骨形态发生蛋白、骨桥蛋白(OPN)、骨连接素和骨钙蛋白(BGP)等，在细胞外基质或胞质中形成钙结节［10］。故hs-CRP可促进血管钙化。

DO和血管钙化都是致残、致死的重要因素，二者互为因果，互相促进。骨质疏松基础治疗不增加血管钙化风险，积极治疗骨质疏松，临床中应注意糖尿病人群应注意OP及血管钙化的筛查。血清BGP测定降低，CTX升高;hs-CRP，Hcy升高，对该人群血管钙化风险评估有指导作用。

［1］American Diabetes Association．Peripheral arterial disease in people with diabetes［J］．Diabetes Care，2003，26(12):3333-3341．

［2］Ito T，Schaffer SW，Azuma J．The potential usefulness of taurine on diabetes mellitus and its complications［J］．Amino Acids，2012，42(5):1529-1539

［3］李小凤，施秉银，庞雅玲，等．2型糖尿病并发骨质疏松的相关危险因素分析［J］．西安交通大学学报(医学版)，2010，31(2):197-199．

［4］李桂英，吕波，邸彬，等．2型糖尿病骨质疏松的发病率及其相关因素分析［J］．中国骨质疏松杂志，2009，15(8):568-571．

［5］Kveiborg M，Rattan SI，Clark BF，et al．Treatment with 1．25-dihydroxyvitamin D3 reduces impairment of human osteoblast functions during cellular aging in culture［J］．Cell Physiol，2001，186(10):128-133．

［6］陈观生，欣洲，郑磊，等．尿毒症透析患者冠状动脉钙化的相关因素分析［J］．海南医学，2006，17(10):5-7．

［7］何朝生，史伟，梁馨苓，等．尿毒症患者微炎症状况与心血管事件的相关性研究［J］．中华血液净化，2010，7(5):256-259．

［8］Krivosikov Z，Krajeov-kudlckov M，Spustov V，et al．The association between high plasma homocysteine Levels and lower bone mineral density in slovak women:the impart of vegetarian diet［J］．Eur J Nutr，2010，49(2):147-153．

［9］齐永芬．重视对血管钙化的基础研究［J］．中华老年心脑血管病杂志，2004，6(5):358-360．

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