阿米卡星在严重烧伤患者水疱液中药物动力学研究

华 荣，徐宏亮，杨荣华，荣新洲(无锡市锡山人民医院创伤外科，无锡 400;广州市第一人民医院烧伤科;佛山市第一人民医院烧伤科;通讯作者，E-mail:hzr98095@sohu．com)

严重创伤或烧伤后，皮肤的保护屏障遭到破坏，创面的坏死组织或者伤口渗出液为细菌的生长提供了良好的生长环境，故在严重创伤或者烧伤患者早期使用抗生素是非常有必要的。笔者先前研究表明，严重烧伤患者早期短期使用抗生素后，抗生素能够在第三间隙积聚，形成有效的抗生素屏障［1-3］。国外很多研究提示:在严重烧伤休克期，很多药物在体内的药物代谢动力学参数会发生改变［4-8］。目前抗生素在严重创伤或者烧伤患者伤口渗出液中的药物代谢动力学变化研究鲜有报道，本文以阿米卡星为研究对象，通过其在大面积烧伤患者水疱液中的药物代谢动力学变化，为严重创伤或烧伤后早期抗生素的最佳使用时机提供数据支持。

1 材料与方法

1．1 研究对象及分组

选取2008-09～2014-12广州市第一人民医院烧伤科大面积烧伤休克期患者32例，均自愿并签署知情同意书。其中男22例，女10例。入院检查肝、肾功能基本正常，既往无阿米卡星用药史。32例患者按受伤的时间分为四组:A组(伤后3 h用药)、B组(伤后10 h用药)、C组(伤后20 h用药)、D组(伤后30 h用药)，每组8例患者。四组患者一般资料比较差异无统计学意义(P＞0．05，见表1)。

表1 四组大面积烧伤休克期患者基本情况的比较Table 1 Demographics of severe burn patients in four groups

1．2 药品与仪器来源

硫酸阿米卡星注射液由南京金陵制药厂提供，批号060901，剂量为每支2 ml(200 mg)。TDx免疫分析仪、台式高速离心机、精密移液器、TDx阿米卡星试剂盒、阿米卡星标准曲线盒和阿米卡星质控盒以及其他相关试剂均为美国Abbott公司生产。

1．3 治疗方法

患者入院后按常规作创面处理，每例患者都予以股静脉穿刺，建立静脉通道，以第三军医大学补液公式［9］积极抗休克治疗。四组患者分别于烧伤后3-4，10，20，30 h 静脉滴注阿米卡星，每例患者在30 min内利用输液恒速仪匀速静脉滴注阿米卡星400 mg(溶于100 ml 0．9%氯化钠溶液中)，以输液完毕开始计时，每例患者分别于输液后0．25，0．5，1，2，3，4，5，6，7 h，从烧伤创面(主要是四肢和躯干)使用注射器抽取2 ml左右的水疱液放入10 ml试管中，在台式高速离心机中以4 000 r/min离心，离心10 min，分离水疱液，所有离心标本分装后于-80℃深低温冰箱保存，测定前解冻。测定时用精密移液器取上述水疱液各50 μl加入样品杯，将样品杯放入TDx免疫分析仪样品盘，按操作手册，仪器自动进行水疱液中阿米卡星浓度测定并将结果贮存于微机，打印输出结果。

1．4 药物浓度检测

阿米卡星标准曲线范围0-50 μg/ml，最低检测浓度为0。以阿米卡星标准曲线试剂盒制备标准曲线，对阿米卡星质控试剂盒作方法精确性和准确性测定，结果日内 RSD≤6．32%，日间 RSD≤7．31%，方法回收率为92．76%-100．35%。

1．5 药物代谢动力学检测

用DAS3．2．5实用药物代谢动力学计算程序，处理水疱液药物浓度数据，求算药物代谢动力学参数。

1．6 统计学处理

采用SPSS 21．0统计软件进行统计学处理，Cmax，Tmax，t1/2，AUC0-∞，CLz等计量资料以±s表示，四组之间的两两比较均采用单因素方差分析。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 水疱液中阿米卡星药物浓度变化

A、B组各时相点药物浓度值均明显高于C、D组(P＜0．01，见表 2、图 1)，A 组的药物浓度在1．25 h达到最高值:Tmax=(1．25 ± 0．46)h，Cmax=(12．73 ±1．65)μg/ml;B 组的药物浓度在1．75 h达到最高值:Tmax=(1．75 ± 0．46)h，Cmax=(9．70 ±1．20)μg/ml;C组的药物浓度在 2．13 h达到最高值:Tmax=(2．13 ±0．35)h，Cmax=(5．95 ±0．63)μg/ml;D组的药物浓度在1．25 h达到最高值:Tmax=(1．25 ±0．46)h，Cmax=(3．37 ±0．25)μg/ml。

2．2 水疱液中阿米卡星药物代谢动力学指标的变化

用药结束后，将静脉滴注阿米卡星后不同时间的水疱液药物浓度测定结果用DAS3．2．5实用药物代谢动力学计算程序拟合，结果都以非房室模型为最佳。阿米卡星在水疱液的主要药物代谢动力学参数见表3。其中A、B组的曲线下面积AUC0-∞明显高于C、D组(P＜0．01)。而D组中的消除相半衰期 t1/2明显高于 A、B 组(P ＜0．05)。

表2 四组烧伤患者使用阿米卡星后水疱液中药物浓度的比较(μg/ml，n=8，±s)Table 2 Amikacin concentration in four groups(μg/ml，n=8，±s)

表2 四组烧伤患者使用阿米卡星后水疱液中药物浓度的比较(μg/ml，n=8，±s)Table 2 Amikacin concentration in four groups(μg/ml，n=8，±s)

与 C、D 组比较，*P ＜0．01

组别0．25 h 0．5 h 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 7 h A 组 4．55 ±1．40* 8．94 ±1．77* 12．43 ±1．36* 10．73 ±2．82* 8．44 ±1．74* 6．57 ±2．16* 4．89 ±1．62* 3．65 ±1．15* 2．13 ±0．50*B 组 4．75 ±1．35* 6．44 ±1．53* 9．12 ±1．47* 9．46 ±0．97* 7．17 ±0．64* 6．08 ±0．63* 4．43 ±0．88* 3．09 ±0．78* 1．98 ±0．52*C 组 1．36 ±0．28 2．58 ±0．55 4．67 ±0．59 5．88 ±0．80 4．90 ±0．59 3．82 ±0．62 2．88 ±0．46 2．13 ±0．25 1．41 ±0．45 D 组 1．24 ±0．55 1．86 ±0．44 3．27 ±0．40 2．90 ±0．20 2．42 ±0．14 1．92 ±0．13 1．49 ±0．16 1．08 ±0．29 0．87 ±0．28 F 28．848 59．207 124．735 42．157 59．325 28．848 7．043 21．118 19．484 P 0．000 0．000 0．000 0．000 0．000 0．000 0．000 0．000 0．000

图1 四组烧伤患者使用阿米卡星后水疱液中药物浓度时间曲线(n=8，±s)Figure 1 Concentration profiles of amikacin in blister fluids after treatment(n=8，±s)

表3 各组烧伤患者使用阿米卡星后水疱液中药物代谢动力学参数的比较(n=8，±s)Table 3 Pharmacokinetic parameters of amikacin in blister fluid in four groups(n=8，±s)

表3 各组烧伤患者使用阿米卡星后水疱液中药物代谢动力学参数的比较(n=8，±s)Table 3 Pharmacokinetic parameters of amikacin in blister fluid in four groups(n=8，±s)

t1/2:消除相半衰期，Vz:表观分布容积，AUC0-∞:曲线下面积，CLz:清除率，Tmax:药物浓度最高值的到达时间;与C组比较，*P ＜0．01;与 D 组比较，#P ＜0．05，##P ＜0．01

组别 AUC0-∞(mg·h/L) t1/2(h) Tmax(h) Vz(L) CLz(L/h)A 组 55．84 ±13．16*## 1．93 ±0．50# 1．25 ±0．46* 20．53 ±6．49*## 7．44 ±1．36*##0．000 ＜0．05 0．000 ＜0．01 ＜0．01 B 组 46．73 ±7．15*## 1．72 ±0．24# 1．75 ±0．46 21．43 ±2．44*## 8．73 ±1．27*##C 组 30．97 ±3．21 2．49 ±0．76 2．13 ±0．35 46．15 ±12．89 13．06 ±1．60 D 组 18．07 ±3．86 3．05 ±1．34 1．25 ±0．46* 93．97 ±20．99 22．97 ±4．55 F 35．953 4．243 7．543 57．898 59．403 P

3 讨论

严重感染是影响大面积烧伤患者救治成功率的主要原因之一，因此伤后抗感染的治疗措施历来为烧伤医务人员所重视，特别强调早期预防，包括“早期短程”、“重锤猛击”、“降阶梯”等方案，也收到良好的临床效果，但这些措施此前缺乏一个系统的、动态的药物代谢动力学数据结果予以支持，尤其在“早期”用药的时间界定方面更是模糊不清。

创面是细菌入侵的重要途径，防止或减轻创面感染、减少毒素吸收是预防全身性感染的关键环节，合理使用抗生素是防止创面感染发生和加重的有效手段。那么，抗生素应用后局部创面的汇集情况、维持的时间等都是临床医师所关心的问题。从本次实验中得出的数据中可以看到:烧伤后3-4 h用药(A组)，患者用药后1．25 h即能使烧伤创面渗出液中的药物浓度达到最高值(12．73 ±1．65)μg/ml，烧伤后10 h用药(B组)患者在用药后1．75 h创面渗出液中的药物浓度达到最高(9．70±1．20)μg/ml，从烧伤后20 h(C组)和烧伤后30 h(D组)中发现，尽管两组分别在2．13，1．25 h达到高峰，但峰值却显著降低:分别是(5．95 ±0．63)μg/ml和(3．37 ±0．25)μg/ml，明显低于相同时相的A组和B组，且以后各个时相段创面渗出液中阿米卡星的药物浓度均明显低于A组和B组。

目前烧伤病房最主要的致病菌是绿脓杆菌，阿米卡星的最低半数抑菌浓度为 4．2 μg/ml［2］，通过以上的数据我们可以观察到，从0．25-5 h这段时间中，A、B 组中的药物浓度均高于 4．2 μg/ml，能够达到较好的抑菌效果，反观在C组中的药物浓度则大多低于此浓度，而D组中药物浓度在各个时相均低于此浓度，这说明在C、D组中的药物浓度不能起到很好抑菌作用。

曲线下面积(AUC)是指机体给药后，以水疱液药物浓度为纵坐标，时间为横坐标，绘出的曲线为水疱液药物浓度-时间曲线，坐标轴与水疱液药物浓度-时间曲线之间所围成的面积为即为AUC，对于同一种药物，它可以用来比较到达创面的总药量，本次实验的结果表明，A组和 B组的曲线下面积(AUC)明显高于C、D组，故笔者认为越早使用阿米卡星，到达烧伤创面的总药量就越高。

另外，笔者在本研究中还注意到一个现象:与A、B组相比，阿米卡星在D组水疱液中的消除半衰期明显延长。伤后超过20 h给药，虽然阿米卡星在水疱液的浓度较低，但它的消除半衰期明显延长。因而提示对那些较晚入院的严重烧伤患者要想在创面局部形成一个理想的抗生素浓度，可以通过适当加大抗生素的剂量来实现，在以后的研究中，笔者会重点关注。

总之，严重烧伤患者在休克期阿米卡星的使用过程中，使用越早，到达创面药物浓度和药物总量就越高，越有利于在创周形成有效的抗生素屏障，从而降低烧伤创面侵袭性感染的机会。

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