水溶液常温条件下制备咪唑啉硫酮类杂环化合物

（天津大学理学院，天津300072）

咪唑是优良的“生物配体”，作为多种酶的活性中心，参与许多生物化学过程，其衍生物是许多药物和酶抑制剂的重要组成部分，具有特异的质子授受性、共轭酸碱性以及选择络合性。基于以上优点，含咪唑环化合物的合成已成为研究热点。其中咪唑啉硫酮类和咪唑啉酮类杂环化合物已有很深的研究，被广泛应用于医药、农药、工业添加剂等领域［1－4］。

基于二硫化碳与伯胺在嘧啶或乙醇中反应可以得到对称的硫酮以及对硫脲制备方法的深入研究，咪唑啉硫酮类杂环化合物的合成方法也不断得到改进。Kretzschmar等［5］在乙醇溶液中由二氯甲烷和乙二胺通过三乙胺和硫的作用反应合成2－咪唑啉硫酮。Marco等［6］先以ZnO和Al2O3合成催化剂Zn－Al HT－（500），再在100℃下催化乙二胺与过量二硫化碳反应合成2－咪唑啉硫酮。Zhivotova等［7］在非强酸条件下由乙二胺和二硫化碳通过多次高温回流反应合成2－咪唑啉硫酮。Liang等［8］基于四溴化碳对胺类化合物和二硫化碳“一锅法”反应的促进作用，提出了新的“一锅法”合成2－咪唑啉硫酮。虽然以上方法都可用于制备2－咪唑啉硫酮，但是存在反应温度高、反应过程中会用到大量的有毒物质等缺点。鉴于此，作者在水相中以乙二胺与二硫化碳常温反应制备2－咪唑啉硫酮，并对底物进行了扩展，该方法过程简便、条件温和、腐蚀小、符合“绿色化学”理念，适于工业化生产。

1 实验

1.1 试剂与仪器

乙二胺、邻苯二胺、二硫化碳、L－（＋）－酒石酸、1，2－环己二胺、邻氨基苯酚、氢氧化钾、氯乙酸、1，6－己二胺、盐酸萘乙二胺等均为分析纯。

薄层层析硅胶板，烟台江友硅胶开发有限公司；X－4 型显微熔点测定仪，北京泰克仪器有限公司；Avater 370型傅立叶变换红外光谱仪，美国Nicolet公司；AVANCE Ⅲ400 MHz型核磁共振谱仪，Bruker公司；LCQ DECA XP 型液－质联用仪，美国Thermo Finnigan公司。

1.2 方法

以乙二胺和二硫化碳的反应为例。

第一阶段：在50 mL 烧杯中加入2.8g（0.041 mol）氢氧化钾和4mL 蒸馏水，搅拌使氢氧化钾溶解后移入50mL三口烧瓶中，并加入1.5g（0.025mol）乙二胺。称取1.9g（0.025mol）二硫化碳加入滴液漏斗中，并加入1mL蒸馏水做液封，逐滴加入到上述三口烧瓶中。密封并常温搅拌2h，可观察到二硫化碳的油状液滴逐渐消失，溶液逐渐变为橙红色（深）。

另取一个烧杯，加入1g（0.025 mol）氢氧化钠、2.35g（0.025mol）氯乙酸和4mL 蒸馏水后搅拌，配制成氯乙酸钠溶液。

第二阶段：在三口烧瓶上加装回流冷凝管，将配制好的氯乙酸钠溶液加入到上步的橙红色溶液中，继续搅拌反应，此时反应放热强烈，溶液逐渐变为亮黄色，并有沉淀产生。10h 后，停止搅拌，过滤得到产物1.333g，产率52%，熔点198～201 ℃［8］。

在得到目标产物的同时，会副产巯基乙酸，可通过蒸馏分离。

1.3 反应条件优化

以乙二胺与二硫化碳反应生成2－咪唑啉硫酮的反应为例，对反应物浓度、反应时间、反应温度、碱、催化剂等反应条件进行优化。

1.4 底物扩展

分别以邻苯二胺、1，2－环己二胺、邻氨基苯酚、1，6－己二胺、盐酸萘乙二胺为底物，与二硫化碳反应合成咪唑啉硫酮类杂环化合物。

1.5 产物结构表征

利用熔点、核磁共振氢谱、红外光谱、质谱对产物进行表征。

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

2.1.1 反应物浓度

设定第一阶段使用的蒸馏水为XmL，配制氯乙酸钠溶液时使用的蒸馏水为YmL。通过改变溶剂蒸馏水的用量X、Y，控制反应物浓度以考察其对反应的影响，结果见表1。

表1 反应物浓度对反应的影响Tab.1 Effect of reactant concentration on reaction

由表1可知，随着蒸馏水用量的减少即反应物浓度的增大，产率明显提高。当第一阶段蒸馏水用量为2mL，配制氯乙酸钠溶液的蒸馏水用量为1mL时，产率最高为28%。

2.1.2 反应时间

实验发现，第一阶段乙二胺与二硫化碳反应2h时，二硫化碳的油状液滴在水相中已经无法看到，所以第一阶段反应时间固定为2h。第二阶段是生成产物的关环反应，当反应时间为10h时，产率为52%，反应时间缩短为5h时，产率降低到26%，因此，第二阶段反应时间以10h为宜。

2.1.3 反应温度

第一阶段，常温下二硫化碳就已经与乙二胺完全反应，并且二硫化碳易挥发，加热易造成损失，所以此阶段保持室温反应。

第二阶段，保持反应温度为75 ℃，加入氯乙酸钠溶液，恒温搅拌反应10h，溶液逐渐变为淡黄色，得到白色晶体沉淀1.212g，产率48%。

2.1.4 碱

为了使反应环境更温和，用等物质的量的碳酸钾代替氢氧化钾。实验发现，第一阶段反应2.5h时油滴状的二硫化碳才基本消失，溶液变为橙色；第二阶段溶液变为黄色浑浊液，过滤得到产物1.064g，产率42%。综合考虑，选择氢氧化钾进行反应。

2.1.5 催化剂

在配制氯乙酸钠溶液时，加入0.25g（0.0015 mol）碘化钾作为催化剂，反应后得到产物1.312g，产率52%。因此，添加催化剂碘化钾有利于提高产率。

2.2 底物扩展

2.2.1 邻苯二胺与二硫化碳的反应

在50 mL 烧杯中加入0.56g（0.0082 mol）氢氧化钾和15mL蒸馏水，配制成氢氧化钾溶液并移入50 mL三口烧瓶中。加入0.54g（0.005mol）邻苯二胺，搅拌溶解。24h 后邻苯二胺完全溶解，溶液变为棕色。逐滴加入0.38g（0.005mol）二硫化碳，室温搅拌反应2h。

在烧杯中加入0.2g（0.005mol）氢氧化钠、0.47g（0.005mol）氯乙酸和1mL蒸馏水，配制成氯乙酸钠溶液。将氯乙酸钠溶液加入三口烧瓶中，继续室温搅拌，棕色溶液中逐渐有沉淀产生。10h后，过滤得到产物0.40g，产率53.3%，熔点279～283℃［9］。

2.2.2 1，2－环己二胺与二硫化碳的反应

1）中间体的制备

在一个装有机械搅拌的圆底烧瓶中加入7.5g（0.05mol）L－（＋）－酒石酸和20mL蒸馏水，室温搅拌至反应物溶解，再加入12mL（0.097mol）1，2－环己二胺，反应放热，控制滴加速度，使温度保持在70 ℃，再加入50mL 冰醋酸，控制滴加速度，使温度为90 ℃。当加入冰醋酸时，立即可以看到白色沉淀，加快搅拌速度，并降温至室温，保持2h，再在冰水浴中降温至0～5 ℃，保持2h，然后将沉淀过滤，先用50mL、温度为5 ℃的蒸馏水洗涤1次，再用25mL甲醇洗涤5次（每次5mL），40 ℃减压干燥，得到白色固体9.24g，产率70%［10］。

2）目标产物的制备

在50 mL 烧杯中加入0.28g（0.0041 mol）氢氧化钾和3.5 mL 蒸馏水，配制成氢氧化钾溶液并移入50mL 三口烧瓶中。加入0.68g（0.0025 mol）中间体，溶液变为棕黄色。逐滴加入0.19g（0.0025mol）二硫化碳，室温搅拌反应2h，溶液逐渐变为红棕色。

取0.1g（0.0025mol）氢氧化钠、0.235g（0.0025 mol）氯乙酸和1mL 蒸馏水，配制成氯乙酸钠溶液并加入三口烧瓶中，继续搅拌反应。溶液由红棕色逐渐变为黄色，并有沉淀产生。10h后，停止搅拌，过滤得产物0.158g，产率41%，熔点199～202 ℃［11］。

2.2.3 邻氨基苯酚与二硫化碳的反应

在50mL烧杯中加入0.56g（0.0082mol）氢氧化钾和3mL蒸馏水，配制成氢氧化钾溶液并移入50mL三口烧瓶中。加入0.55g（0.005mol）邻氨基苯酚，溶液变为黑绿色。逐滴加入0.38g（0.005mol）二硫化碳，室温搅拌反应2h，溶液逐渐变为墨绿色。

取0.2g（0.005 mol）氢氧化钠、0.47g（0.005 mol）氯乙酸和1mL 蒸馏水，配制成氯乙酸钠溶液并加入三口烧瓶中，继续搅拌反应。溶液由墨绿色逐渐变为黄绿色，并有沉淀产生，10h后，停止搅拌，过滤得黄色沉淀0.356g。取5mL稀盐酸（1mol·L－1）洗涤黄色沉淀，再取15mL蒸馏水分3次洗涤沉淀，每次5 mL，过滤得产物0.207 g，产率32%，熔点190～194℃［8］。

2.2.4 1，6－己二胺与二硫化碳的反应

将2mL饱和氢氧化锂溶液加入50mL三口烧瓶中，再加入0.59g（0.005mol）1，6－己二胺，常温搅拌1h。然后加入0.23g（0.003mol）二硫化碳，室温搅拌反应2h，溶液逐渐变为橙色。

取0.2g（0.005 mol）氢氧化钠、0.47g（0.005 mol）氯乙酸和1mL 蒸馏水，配制成氯乙酸钠溶液并加入三口烧瓶中，继续搅拌反应，有黄色沉淀产生。10h后，停止搅拌，过滤得黄色沉淀0.356g。取5mL稀盐酸（1mol·L－1）洗涤黄色沉淀，再取15mL 蒸馏水分3次洗涤沉淀，每次5mL，过滤得产物0.699g，产率88%，熔点214～216 ℃。

2.2.5 盐酸萘乙二胺与二硫化碳的反应

在50mL烧杯中加入0.57g（0.0082mol）氢氧化钾和15mL蒸馏水，配制成氢氧化钾溶液并移入50 mL三口烧瓶中。加入0.77g（0.003 mol）盐酸萘乙二胺，常温搅拌过夜。然后加入0.23g（0.003mol）二硫化碳，室温搅拌反应2h，溶液逐渐变为棕色。

取0.2g（0.005 mol）氢氧化钠、0.47g（0.005 mol）氯乙酸和1mL 蒸馏水，配制成氯乙酸钠溶液并加入三口烧瓶中，继续搅拌反应，有黄色沉淀产生。10h后，停止搅拌，过滤得黄色沉淀0.356g。取5mL稀盐酸（1mol·L－1）洗涤黄色沉淀，再取15mL 蒸馏水分3次洗涤沉淀，每次5mL，过滤得产物0.629g，产率92%，熔点178～181 ℃［12］。

2.3 产物结构表征

Ⅰa：1HNMR（400 MHz，DMSO－d6），δ：7.99（br，2H，N），3.43（s，4H，CH2）；IR（KBr），ν，cm－1：3 250，2 883，1 205；MS（ESI），m／z：103.1（M＋1）＋；for C3H6N2S calcd.：102.2。

Ⅱa：1HNMR（400 MHz，DMSO－d6），δ：7.10～7.15（m，4H，benzene－H），12.53（br，2H，N）；IR（KBr），ν，cm－1：3 156，1 513，1 357，1 259，1 180，743，660，601，481，417；MS（ESI），m／z：151.2（M＋1）＋；for C7H6N2S calcd.：150.2。

Ⅲa：1HNMR（400 MHz，DMSO），δ：1.25～1.35（m，4H，cyclohexane－），1.68～1.70（m，2H，cyclohexane－），1.89～1.91（m，2H，cyclohexane－），3.01～3.03（m，2H，cyclohexane－），8.29（br，2H，NH）；IR（KBr），ν，cm－1：3 213，2 933，1 508，1 352，1 218，1 170，1 139，1 101，702，484；MS（ESI），m／z：157.1（M＋1）＋；for C7H12N2S calcd.：156.2。

Ⅳa：1HNMR（400 MHz，DMSO），δ：1.65～1.74，3.09（br，4H，－C；IR（KBr），ν，cm－1：3 172，2 969，1 556，1 430，1 361，1 205，664，413；MS（ESI），m／z：117.1（M ＋1）＋；for C4H8N2S calcd.：116.2。

3 结论

在水相中，以乙二胺和二硫化碳常温反应制备2－咪唑啉硫酮，对制备条件进行了优化，探讨了不同底物对反应的影响，并通过熔点、核磁共振氢谱、红外光谱、质谱对产物进行了表征。结果表明，1，2－环己二胺、邻苯二胺、邻氨基苯酚、1，6－己二胺、盐酸萘乙二胺等底物均能适用于本反应而得到预期的产物。表明本反应对二胺类化合物和酚类化合物有一定的适用性。长链二胺类化合物有望通过本反应合成大环的关环产物。该方法过程简单、条件温和、产率较高，符合“绿色化学”理念，适用于工业化生产。

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