拉米夫定治疗慢性乙型肝炎180例病毒学快速应答对发生基因耐药的影响

西安市第八医院肝病六科（西安710061） 沙小莹 王宏利 郭雅玲 张新昀

拉米夫定（LVD）是最早在我国批准上市用于慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）的核苷类药物，但随着疗程的延长，容易出现耐药问题，现已不被国内外专家推荐为一线用药。然而在经济不发达地区，拉米夫定因价格优势及良好的安全性，暂无法被完全替代。如何及早预测拉米夫定耐药，指导临床合理用药值得探索。

资料与方法

1 临床资料 选择西安市第八医院2005～2010年初治服用拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎患者180例，选出47例治疗4周HBV-DNA低于检测值下限和59例治疗24周HBV-DNA低于检测值下限（4周HBV-DNA＞1000IU／ml）的患者分为两组。入选的180例患者诊断均符合2010版《慢性乙型肝炎防治指南》中的慢性乙型肝炎诊断标准，排除肝硬化或重叠其它肝炎病毒感染者及联合使用其他抗病毒药物者。治疗前患者HBV-DNA＞105IU／ml，ALT≥2ULN。所有患者分为治疗A组与治疗B组，其中治疗A组：47例（男28例，女19例），平均年龄37．2±10．1岁。HBeAg阳性16例，HBeAg阴性31例。治疗B组：59例（男37例，女22例），平均年龄36．8±10．9岁。HBeAg阳性20例，HBeAg阴性39例。两组患者在性别、平均年龄、HBeAg阳性或阴性方面经统计学处理无显著性差异（P＞0．05），具有可比性。

2 治疗方法 两组患者均口服拉米夫定（葛兰素史克公司生产）100mg／次，每日1次，直至观察到发生基因耐药后采用拉米夫定联合阿德福韦酯胶囊10mg／d治疗。

3 耐药的标准 服药过程中监测HBV-DNA低于检测值下限后再次复升＞1000IU／ml或检测到HBV-DNA耐拉米夫定基因位点变异。

4 检测方法 两组患者均于入组后每3个月检测1次HBV-DNA（实时荧光PCR法，试剂由上海复星医学科技发展有限公司提供）、乙肝五项定量（电化学发光法，试剂由雅培公司提供）、肝功能、肾功能（日本产全自动生化分析仪），并注意观察病人的症状、体征、作好记录。

5 统计学处理 本组对所有数据比较采用卡方（χ2）检验，以P＜0．05为有显著性差异，P＜0．01为有极显著性差异。

结 果

A组患者服用拉米夫定4周HBV-DNA低于检测值下限（＜1000IU／ml），B组服用拉米夫定24周HBV-DNA低于检测值下限（4周HBV-DNA＞1000IU／ml）。两组1年内均未发现耐药者。1～2年内：A组患者发生拉米夫定耐药1例，B组患者发生耐药5例。2～3年内：A组患者发生耐药病例为3例，B组患者发生耐药7例。A组患者累计发生拉米夫定耐药4例 ，B组患者累计发生拉米夫定耐药12例，两组耐药率比较有显著性差异（P＜0．05）。

附表 两组患者耐药发生率比较

讨 论

拉米夫定是一种核苷类抗病毒药物，广泛应用于乙肝的治疗，但其耐药性不可忽视，其治疗5年的耐药率可达69%，发生耐药的病毒株可与替比夫定发生交叉耐药，对恩替卡韦的敏感性降低8倍。因此现已不作为核苷类抗病毒药物的首选方案。由于经济因素是医务人员与患者必须要考虑的问题，拉米夫定在经济欠发达地区的应用有其现实意义。为了提高拉米夫定疗效，降低耐药率的发生和获得较好的效价比，必须从选择合适的患者入手。本研究发现：HBV-DNA在4周内下降到＜1000IU／ml较24周内HBV-DNA下降到＜1000IU／ml的患者耐药发生率明显减低，由此作为观察节点早期筛查拉米夫定适合人群，尤其是需要长期服药的慢性乙型肝炎患者，可优化治疗方案，既保证了慢性乙型肝炎患者的治疗效果，又减轻了患者的经济负担。

最近，耐药研究提出了基因屏障和药代动力学屏障的学说。病毒在复制过程中，出现病毒突变株，其中一些耐药株在抗病毒药物选择压力下被选择出来。当病毒复制被快速完全抑制时，药物敏感株被最大限度地抑制，病毒突变株产生的可能性变小，因此耐药株被选择出来的可能性降至最低；当抑制病毒不完全时，或因患者机体清除HBV的细胞免疫功能不足，病毒仍在复制，使耐药突变的可能性增加。或因患者机体病毒池中本存在耐药突变株，对拉米夫定药物敏感性低，易于发生耐药。将优化治疗（RGT）24周观察节点前移至4周，能明显减低患者耐药的发生率。

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