恩替卡韦联合复方牛胎肝提取物片治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的效果观察

刘洪波　单洪

[摘要] 目的 观察恩替卡韦联合复方牛胎肝提取物片治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的效果。 方法 将82例患者随机分为对照组41例及治疗组41例，对照组给予恩替卡韦治疗48周，治疗组在对照组基础上加用复方牛胎肝提取物片治疗48周，检测肝功能指标、肝纤维化指标，并在治疗前后进行肝活检。 结果 治疗48周后，治疗组的血清白蛋白、肝纤维化指标、肝纤维化程度与对照组比较差异均有统计学意义（P<0.05）。 结论 恩替卡韦联合复方牛胎肝提取物片治疗肝纤维化有较好的效果，两者联合可能在抗纤维化方面有一定的协同作用。

[关键词] 慢性乙型肝炎；恩替卡韦；复方牛胎肝提取物

[中图分类号] R512.6+1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）11（c）-0081-03

[Abstract] Objective To observe effect of entecavir combined with compound embryonic bovine liver extract in the treatment of chonic hepatitis B complicated with hepatic fibrosis. Methods Eighty-two patients with chronic hepatitis B were randomly divided into control group（n=41）and treatment group（n=41）.Entecavir was used in control group，compound embryonic bovine liver extrac was applied in treatment group on the basis of control group，the treatment lasted for 48 weeks，the liver function，serum hepatic fibrosis indexes were examined，and the histological activity index before and after treatment were examined. Results After treatment of 48 weeks，serum albumin level，hepatic fibrosis indexe and hepatic fibrosis degree in two groups was compared respectively，with statistical difference（P<0.05）. Conclusion Entecavir combined with compound embryonic bovine liver extract in the treatment of hepatic fibrosis have a good effect，combination of two may have some synergy in terms of anti-fibrosis.

[Key words] Chonic hepatitis B；Entecavir；Compound embryonic bovine liver extrac

肝纤维化是多种病因导致慢性肝病共有的病理改变，肝纤维化为一动态过程，属可逆性病变，但若进一步发展至肝硬化阶段，则不可逆，因此阻断抑制或逆转肝纤维化是治疗慢性肝病的一个十分重要的目标。本研究主要观察恩替卡韦联合复方牛胎肝提取物片治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年2月～2013年5月在本院住院或门诊就诊的慢性乙型肝炎患者82例，男性44例，女性38例，年龄24～67岁，平均45.78岁，诊断符合慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）的标准[1]。所有病例在近1年内未接受过免疫调节剂或抗病毒治疗。排除甲、丙、丁和戊型肝炎病毒感染及寄生虫性、酒精性和脂肪性肝病。将患者随机分为对照组和治疗组，每组41例。两组的性别、年龄、病程等比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组给予恩替卡韦（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20052237）0.5 mg，1次/d，口服；治疗组在对照组的基础上，给予复方牛胎肝提取物片（黑龙江江世药业有限公司，国药准字H23023289）2片，3次/d，口服。疗程均为48周。

1.3 血清学检查

采用全自动生化分析仪检测肝功能指标，包括ALT、TBiL、Alb；采用放射免疫法检测肝纤维化指标，包括血清透明质酸（hyaluronic acid，HA）、层粘蛋白（laminin，LN）、Ⅲ型前胶原（precollagen type Ⅲ，PcⅢ）。

1.4 肝活检

在治疗前和治疗后48周分别进行两次肝穿刺。肝组织病理学分级和分期标准参照中华医学会修订的《病毒性肝炎防治方案》[2]。

1.5 统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件对数据进行分析和处理，计量资料以x±s表示，方差齐时采用t检验，方差不齐采用Mann-Whitney U检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后肝功能指标的比较

治疗后，两组ALT、TBiL、Alb较治疗前均有显著改善（P<0.05）；治疗组Alb较对照组改善明显（P<0.05）（表1）。

3 讨论

肝纤维化是机体对各种刺激损伤修复的动态过程，是细胞外基质（ECM）产生和降解失平衡所致ECM过度沉积的一种状态[3-4]。星形细胞（HSC）是肝纤维化发生的细胞学基础[5]，基质金属蛋白酶（MMPs）和基质金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）之间的平衡对于ECM的调节非常重要[6]。增加MMPs活性或减少TIMPs将会导致纤维化复原[7]。促纤维化因素增加和（或）ECM降解减少，均会使ECM过度沉积，导致肝纤维化的发生。

慢性乙型肝炎的治疗目标是持续抑制乙型肝炎病毒DNA（HBV-DNA）复制，使肝病获得缓解，阻止其进展为肝硬化和肝癌。近年来，大量证据表明长期抗病毒治疗，持续有效地抑制HBV-DNA复制，可以使肝纤维化逆转，甚至可以使进展期肝硬化患者的肝脏组织学表现得到改善[8-9]。抗病毒不等于、也不能代替针对ECM代谢、HSC活化的狭义抗肝纤维化治疗。抑制肝脏ECM生成与沉积，促进其降解是抗肝纤维化治疗的重要对策。

复方牛胎肝提取物片源自天然的成分，安全性较高，临床上用于急、慢性肝炎和肝纤维化等的辅助治疗，对肝纤维化的恢复有较好的疗效[10-12]，其含有多种细胞因子（如干扰素、肝细胞生长因子、胰岛素样生长因子-1、成纤维细胞生长因子）、维生素B12、肌醇等多种物质，能通过细胞因子间的拮抗效应，抑制HSC活化，减少ECM的合成和释放，降低胶原合成，以达到阻止肝纤维化形成的目的。此外，复方牛胎肝提取物片还通过干扰素和肝细胞生长因子等细胞因子间的协同作用，启动肝细胞粗面内质网及核糖体，增加白蛋白和载脂蛋白的合成与分泌，保护肝细胞[12]。恩替卡韦是鸟嘌呤核苷类似物，通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，抑制HBV-DNA多聚酶活性，造成HBV-DNA链的合成终止，从而有效发挥抑制HBV-DNA复制的作用，使肝脏炎症减轻，促进肝功能恢复，还能有效减少HSC的激活及胶原纤维的合成，阻止肝纤维化的发生。

本研究结果显示，治疗组肝功能TBiL、ALT改善与对照组比较差异无统计学意义，而治疗组Alb上升与对照组比较差异有统计学意义；治疗组肝纤维化指标及肝纤维化程度与对照组比较差异有统计学意义，说明乙型肝炎肝硬化进行抗病毒治疗可以改善肝功能，若同时联合复方牛胎提取物片抗纤维化可有效改善乙型肝炎肝硬化患者肝纤维化和提高患者的血清Alb。抑制病毒复制及控制肝纤维化是慢性乙型肝炎的主要治疗措施，复方牛胎肝提取物片联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者不仅能有效改善肝功能，抑制病毒复制，促进肝细胞的蛋白合成及分泌，而且逆转肝脏纤维化，改善炎症活动度，说明复方牛胎肝提取物片联合恩替卡韦治疗肝纤维化有明显作用，两者联合可能在抗纤维化方面有一定的协同作用。

[参考文献]

[1] 中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].实用肝脏病杂志，2011，14（2）：81-89.

[2] 中华医学会传染病与寄生虫病学分会和肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华传染病杂志，2001，19（1）：56-62.

[3] Jiao JJ，Friedman SL，Aloman C.Hepatic fibrosis[J].Curr Opin Gastroenterol，2009，25（3）：223-229.

[4] 程红春.血清Ⅳ-C水平检测对肝病患者肝纤维化的诊断价值[J].实用医药杂志，2014，31（7）：618.

[5] Friedman SL.Hepatic stellate cells：protean，multifunctional，and enigmatic cells of the liver[J].Physiol Rev，2008，88（1）：125-172.

[6] 白艳峰，尤红.肝纤维化形成中MMPs/TIMPs的动态变化及治疗进展[J].肝脏，2009，14（2）：162-164.

[7] Torok NJ.Recent advances in the pathogenesis and diagnosis of liver fibrosis[J].J Gastroenterol，2008，43（5）：315-321.

[8] Ashley B，Zachary G.Hepatitis B-associated fibrosis and fibrosis/cirrhosis regression with nucleoside and nucleotide analogs[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2012，6（2）：187-198.

[9] 吴玉卓，霍丽亚.替比夫定和恩替卡韦治疗代偿期乙肝肝硬化患者48周疗效研究[J].中国现代医生，2012，50（23）：55-57.

[10] 李谦，张玉杰，施光峰，等.复方牛胎肝提取物片治疗肝纤维化的多中心研究[J].中华肝脏病杂志，2007，5（10）：749-752.

[11] 胡希亚，王鲁文，马金春，等.复方牛胎肝提取物片治疗慢性乙型肝炎患者对肝纤维化指标的影响[J].实用肝脏病杂志，2010，13（1）：37-38.

[12] 徐徽治.安珐特联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者疗效观察[J].医学信息，2011，24（7）：14-15.

（收稿日期：2014-09-10 本文编辑：李亚聪）

慢性乙型肝炎的治疗目标是持续抑制乙型肝炎病毒DNA（HBV-DNA）复制，使肝病获得缓解，阻止其进展为肝硬化和肝癌。近年来，大量证据表明长期抗病毒治疗，持续有效地抑制HBV-DNA复制，可以使肝纤维化逆转，甚至可以使进展期肝硬化患者的肝脏组织学表现得到改善[8-9]。抗病毒不等于、也不能代替针对ECM代谢、HSC活化的狭义抗肝纤维化治疗。抑制肝脏ECM生成与沉积，促进其降解是抗肝纤维化治疗的重要对策。

复方牛胎肝提取物片源自天然的成分，安全性较高，临床上用于急、慢性肝炎和肝纤维化等的辅助治疗，对肝纤维化的恢复有较好的疗效[10-12]，其含有多种细胞因子（如干扰素、肝细胞生长因子、胰岛素样生长因子-1、成纤维细胞生长因子）、维生素B12、肌醇等多种物质，能通过细胞因子间的拮抗效应，抑制HSC活化，减少ECM的合成和释放，降低胶原合成，以达到阻止肝纤维化形成的目的。此外，复方牛胎肝提取物片还通过干扰素和肝细胞生长因子等细胞因子间的协同作用，启动肝细胞粗面内质网及核糖体，增加白蛋白和载脂蛋白的合成与分泌，保护肝细胞[12]。恩替卡韦是鸟嘌呤核苷类似物，通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，抑制HBV-DNA多聚酶活性，造成HBV-DNA链的合成终止，从而有效发挥抑制HBV-DNA复制的作用，使肝脏炎症减轻，促进肝功能恢复，还能有效减少HSC的激活及胶原纤维的合成，阻止肝纤维化的发生。

本研究结果显示，治疗组肝功能TBiL、ALT改善与对照组比较差异无统计学意义，而治疗组Alb上升与对照组比较差异有统计学意义；治疗组肝纤维化指标及肝纤维化程度与对照组比较差异有统计学意义，说明乙型肝炎肝硬化进行抗病毒治疗可以改善肝功能，若同时联合复方牛胎提取物片抗纤维化可有效改善乙型肝炎肝硬化患者肝纤维化和提高患者的血清Alb。抑制病毒复制及控制肝纤维化是慢性乙型肝炎的主要治疗措施，复方牛胎肝提取物片联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者不仅能有效改善肝功能，抑制病毒复制，促进肝细胞的蛋白合成及分泌，而且逆转肝脏纤维化，改善炎症活动度，说明复方牛胎肝提取物片联合恩替卡韦治疗肝纤维化有明显作用，两者联合可能在抗纤维化方面有一定的协同作用。

[参考文献]

[1] 中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].实用肝脏病杂志，2011，14（2）：81-89.

[2] 中华医学会传染病与寄生虫病学分会和肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华传染病杂志，2001，19（1）：56-62.

[3] Jiao JJ，Friedman SL，Aloman C.Hepatic fibrosis[J].Curr Opin Gastroenterol，2009，25（3）：223-229.

[4] 程红春.血清Ⅳ-C水平检测对肝病患者肝纤维化的诊断价值[J].实用医药杂志，2014，31（7）：618.

[5] Friedman SL.Hepatic stellate cells：protean，multifunctional，and enigmatic cells of the liver[J].Physiol Rev，2008，88（1）：125-172.

[6] 白艳峰，尤红.肝纤维化形成中MMPs/TIMPs的动态变化及治疗进展[J].肝脏，2009，14（2）：162-164.

[7] Torok NJ.Recent advances in the pathogenesis and diagnosis of liver fibrosis[J].J Gastroenterol，2008，43（5）：315-321.

[8] Ashley B，Zachary G.Hepatitis B-associated fibrosis and fibrosis/cirrhosis regression with nucleoside and nucleotide analogs[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2012，6（2）：187-198.

[9] 吴玉卓，霍丽亚.替比夫定和恩替卡韦治疗代偿期乙肝肝硬化患者48周疗效研究[J].中国现代医生，2012，50（23）：55-57.

[10] 李谦，张玉杰，施光峰，等.复方牛胎肝提取物片治疗肝纤维化的多中心研究[J].中华肝脏病杂志，2007，5（10）：749-752.

[11] 胡希亚，王鲁文，马金春，等.复方牛胎肝提取物片治疗慢性乙型肝炎患者对肝纤维化指标的影响[J].实用肝脏病杂志，2010，13（1）：37-38.

[12] 徐徽治.安珐特联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者疗效观察[J].医学信息，2011，24（7）：14-15.

（收稿日期：2014-09-10 本文编辑：李亚聪）

慢性乙型肝炎的治疗目标是持续抑制乙型肝炎病毒DNA（HBV-DNA）复制，使肝病获得缓解，阻止其进展为肝硬化和肝癌。近年来，大量证据表明长期抗病毒治疗，持续有效地抑制HBV-DNA复制，可以使肝纤维化逆转，甚至可以使进展期肝硬化患者的肝脏组织学表现得到改善[8-9]。抗病毒不等于、也不能代替针对ECM代谢、HSC活化的狭义抗肝纤维化治疗。抑制肝脏ECM生成与沉积，促进其降解是抗肝纤维化治疗的重要对策。

复方牛胎肝提取物片源自天然的成分，安全性较高，临床上用于急、慢性肝炎和肝纤维化等的辅助治疗，对肝纤维化的恢复有较好的疗效[10-12]，其含有多种细胞因子（如干扰素、肝细胞生长因子、胰岛素样生长因子-1、成纤维细胞生长因子）、维生素B12、肌醇等多种物质，能通过细胞因子间的拮抗效应，抑制HSC活化，减少ECM的合成和释放，降低胶原合成，以达到阻止肝纤维化形成的目的。此外，复方牛胎肝提取物片还通过干扰素和肝细胞生长因子等细胞因子间的协同作用，启动肝细胞粗面内质网及核糖体，增加白蛋白和载脂蛋白的合成与分泌，保护肝细胞[12]。恩替卡韦是鸟嘌呤核苷类似物，通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，抑制HBV-DNA多聚酶活性，造成HBV-DNA链的合成终止，从而有效发挥抑制HBV-DNA复制的作用，使肝脏炎症减轻，促进肝功能恢复，还能有效减少HSC的激活及胶原纤维的合成，阻止肝纤维化的发生。

本研究结果显示，治疗组肝功能TBiL、ALT改善与对照组比较差异无统计学意义，而治疗组Alb上升与对照组比较差异有统计学意义；治疗组肝纤维化指标及肝纤维化程度与对照组比较差异有统计学意义，说明乙型肝炎肝硬化进行抗病毒治疗可以改善肝功能，若同时联合复方牛胎提取物片抗纤维化可有效改善乙型肝炎肝硬化患者肝纤维化和提高患者的血清Alb。抑制病毒复制及控制肝纤维化是慢性乙型肝炎的主要治疗措施，复方牛胎肝提取物片联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者不仅能有效改善肝功能，抑制病毒复制，促进肝细胞的蛋白合成及分泌，而且逆转肝脏纤维化，改善炎症活动度，说明复方牛胎肝提取物片联合恩替卡韦治疗肝纤维化有明显作用，两者联合可能在抗纤维化方面有一定的协同作用。

[参考文献]

[1] 中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].实用肝脏病杂志，2011，14（2）：81-89.

[2] 中华医学会传染病与寄生虫病学分会和肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华传染病杂志，2001，19（1）：56-62.

[3] Jiao JJ，Friedman SL，Aloman C.Hepatic fibrosis[J].Curr Opin Gastroenterol，2009，25（3）：223-229.

[4] 程红春.血清Ⅳ-C水平检测对肝病患者肝纤维化的诊断价值[J].实用医药杂志，2014，31（7）：618.

[5] Friedman SL.Hepatic stellate cells：protean，multifunctional，and enigmatic cells of the liver[J].Physiol Rev，2008，88（1）：125-172.

[6] 白艳峰，尤红.肝纤维化形成中MMPs/TIMPs的动态变化及治疗进展[J].肝脏，2009，14（2）：162-164.

[7] Torok NJ.Recent advances in the pathogenesis and diagnosis of liver fibrosis[J].J Gastroenterol，2008，43（5）：315-321.

[8] Ashley B，Zachary G.Hepatitis B-associated fibrosis and fibrosis/cirrhosis regression with nucleoside and nucleotide analogs[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2012，6（2）：187-198.

[9] 吴玉卓，霍丽亚.替比夫定和恩替卡韦治疗代偿期乙肝肝硬化患者48周疗效研究[J].中国现代医生，2012，50（23）：55-57.

[10] 李谦，张玉杰，施光峰，等.复方牛胎肝提取物片治疗肝纤维化的多中心研究[J].中华肝脏病杂志，2007，5（10）：749-752.

[11] 胡希亚，王鲁文，马金春，等.复方牛胎肝提取物片治疗慢性乙型肝炎患者对肝纤维化指标的影响[J].实用肝脏病杂志，2010，13（1）：37-38.

[12] 徐徽治.安珐特联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者疗效观察[J].医学信息，2011，24（7）：14-15.

（收稿日期：2014-09-10 本文编辑：李亚聪）