局部注射雷株单抗治疗糖尿病视网膜病变的临床观察

吴棕波

[摘要] 目的 观察局部注射雷株单抗治疗糖尿病视网膜病变的临床效果。 方法 分析2012年1月～2013年12月在本院眼科确诊为糖尿病视网膜病变的38例患者40只眼，接受局部注射雷株单抗，对比治疗前和治疗矫正12周后的最佳矫正视力（BCVA）、黄斑中心视网膜厚度（CRT）和黄斑总体积（TMV）的变化情况。 结果 治疗前BCVA平均字母数为37.11±14.27，黄斑CRT为（535.16±218.37） μm，TMV为（13.70±1.67） mm3；治疗12周后，BCVA平均字母数为46.57±15.17，黄斑CRT为（431.27±171.26） μm，TMV为（9.24±2.07） mm3，治疗前后比较，差异有统计学意义（P<0.05）。所有患者在治疗期间均未见明显严重不良事件。 结论 局部注射雷株单抗治疗糖尿病视网膜病变，能够减小黄斑CRT和TMV，进而提高患眼视力，疗效确切。

[关键词] 糖尿病视网膜病变；雷珠单抗；局部注射；黄斑

[中图分类号] R587.2 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721（2014）11（c）-0157-03

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of local injection of ranibizumab in the treatment of diabetic retinopathy. Methods 38 cases of diabetic retinopathy in 40 eyes confirmed in Department of Ophthalmology of our hospital from January 2012 to December 2013 were analyzed.Local injection ranibizumab was used，and best corrected visual acuity （BCVA），macular central retinal thickness （CRT） and macular total macular volume （TMV） before treatment and after 12 weeks treatment was compared. Results Before treatment，38 patients （40 eyes） of the BCVA was 37.11 ± 14.27 average number of letters，CRT was （535.16±218.37） μm，TMV was （13.70±1.67） mm3；After 12 weeks treatment，the BCVA was 46.57±15.17 average number of letters，CRT was （431.27±171.26） μm，TMV was （9.24±2.07） mm3，the difference was significant before and after treatment （P<0.05）.There were no adverse reaction occurred during treatment. Conclusion Local injection of ranibizumab in the treatment of diabetic retinopathy can reduce the macular CRT and TMV，can improve the visual acuities，the effect is curative.

[Key words] Diabetic retinopathy；Ranibizumab；Local injection；Macular

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病患者视力下降的主要因素，常常导致不可逆性的视力损害，已成为中老年人致盲的主要原因[1]。目前治疗DR的主要方法包括激光光凝、玻璃体切除、玻璃体腔注射曲安奈德等[2]。关于发病机制方面，有学者发现血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是重要的内源性介导因子，抑制VEGF的药物能够直接减轻视网膜病变[3]。本文对局部注射雷株单抗治疗DR的有效性进行回顾分析，进一步探讨其药理作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012年1月～2013年12月在本院眼科经光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）等确诊为DR且自愿接受玻璃体腔注射雷株单抗（批号S20110085，瑞士诺华制药）为初始治疗的38例患者（40只眼）的资料并进行回顾性分析。患者治疗前均未接受其他医治，其中男18例（19只眼），女20例（21只眼），平均年龄57岁，平均糖尿病病程9年。入选标准：①最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）≤20/40；②由DR累及黄斑中心所致的视网膜增厚；③OCT示中心视网膜厚度（central retinal thickness，CRT）>275 μm；④治疗前无DR病史。排除标准：其他病因导致的视网膜病变及并发眼部感染。患者知晓手术风险并签署同意书。

1.2 方法

患眼均玻璃体腔注射雷株单杭（1.25 mg/0.05 ml）一次。用药前及12周后检查BCVA和OCT。

1.2.1 BCVA的检查 在2 m处使用国际标准的糖尿病早期治疗研究视力表（ETDRS）和标准验光法，获得患眼治疗前后的最佳视力用于分析。endprint

1.2.2 OCT检查 常规散瞳后，应用OCT3检查仪（德国Zeiss 公司）进行快速扫描，应用OCT软件测量从中心凹处视网膜内表面至色素上皮之间距离及至黄斑中心凹6 mm范围内的黄斑总体积（total macular volume，TMV），记录并分析。

1.3 数据处理

采用SPSS 15.0统计学软件进行数据分析，计量资料以x±s表示，采用配对t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2.2 不良事件

注药前及注药后72 h常规测量患眼压力，均在正常值范围波动；有3例患者出现结膜下出血各1次，未用药物治疗，后自行逐渐消退；所有患眼均无严重并发症。

3 讨论

DR是严重的糖尿病并发症，因损害中心视功能而造成视力障碍。目前主要以包括激光光凝及药物治疗为主，但激光对于如严重弥漫性黄斑水肿、视网膜显著增厚的DR则疗效不甚确切[4]，有在治疗后病变加重的报道，未带来满意的疗效[5]。另外，手术操作难度大，且可能损伤黄斑区感光细胞等并发症[6]。近来药物治疗成为研究热点，已有临床研究证实，激素类药物曲安萘德能够减轻DR[7]，但是越来越多的临床医生逐渐认为，局部注射曲安萘德存在眼内压升高、继发性青光眼、诱发或加重白内障[8]等并发症的风险。近年来，有研究证实血管内皮生长因子表达的上调，可引起DR相关的新生血管形成[9]。作为抗VEGF药物，雷株单抗是一种重组的人源化抗VEGF单克隆抗体片段，通过抑制VEGF的活性而抑制内皮细胞增生、血管渗漏和新血管形成。已有研究证实了玻璃体腔注射雷株单抗治疗由视网膜静脉阻塞及引起的黄斑水肿和年龄相关性黄斑变性引起的脉络膜新生血管的有效性[10]。本研究中所有患者在12周内只接受单次玻璃体腔注射雷株单抗治疗的临床资料显示，治疗后患眼均出现不同程度的CRT、TMV降低及视力提高，同样表明玻璃体腔注射雷株单抗对DR具有一定的治疗作用，且疗效较稳定而持续。考虑药理机制：①雷株单抗作为人源化鼠单克隆抗 VEGF中和抗体，有两个VEGF结合位点，可识别所有亚型，从而更好地发挥其药效；②雷株单抗可穿透视网膜全层；③雷株单抗在眼内半衰期较长，药效发挥作用时间更长。

本研究有3例出现结膜下出血且2周内自行消退，未发生视网膜脱离等严重并发症，表明眼内注射雷株单抗相对安全，与文献一致[11]。

本研究证实，采用局部注射雷株单抗治疗DR可以减轻视网膜病变，显著提高视力且未见严重不良反应。雷株单抗作为一种新型的治疗DR的安全有效的药物，可以在临床治疗相关疾病中进一步推广。

[参考文献]

[1] Porta M，Allione A.Current approaches and perspectives in the medical treatment of diabetic retinopathy[J].Pharmacol Ther，2004，103（2）：167-77.

[2] 吴方来，汪四虎，黄大祥，等.前列地尔治疗早期糖尿病视网膜病变的临床观察[J].中国当代医药，2011，18（33）：70-71.

[3] 韩永杰.糖尿病视网膜病变与血清VEGF和TNF-α水平的相关性研究[J].中国当代医药，2011，18（25）：27-28.

[4] Ip MS，Bressler SB，Antoszyk AN，et al.A randomized trial comparing intravitreal triamcinolone and focal/grid photocoagulation for diabetic macular edema：baseline features[J].Retina，2008，28（7）：919-930.

[5] Strom C，Sander B，Klemp K，et al.Effect of ruboxistaurin on blood-retinal barrier permeability in relation to severity of leakage in diabetic macular edema[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2005，46（10）：3855-3858.

[6] Ikagawa H，Yoneda M，Iwaki M，et al.Chemical toxicity of indocyanine green damages retinal pigment epithelium[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2005，46（7）：2531-2539.

[7] Yilmaz T，Weaver CD，Gallagher MJ，et al.Intravitreal triamcinolone acetonide injection for treatment of refractory diabetic macular edema：a systematic review[J].Ophthalmology，2009，116（5）：902-911，912-913.

[8] Jamrozy-Witkowska A，Grabska-Liberek I，Kowalska K，et al.Endophthalmitis following intravitreal triamcinolone acetonid injection——a case report[J].Klin Oczna，2010，112（1-3）：57-60.

[9] Funatsu H，Noma H，Mimura T，et al.Association of vitreous inflammatory factors with diabetic macular edema[J].Ophthalmology，2009，116（1）：73-79.

[10] Avery RL，Pieramici DJ，Rabena MD，et al.Intravitreal bevacizumab （Avastin） forneovascular age-related macular degeneration[J].Ophthalmology，2006，113（3）：363-372.

[11] Yanyali A，Aytug B，Horozoglu F，et al.Bevacizumab （Avastin） for diabetic macular edema in previously vitrectomized eyes[J].Am J Ophthalmol，2007，144（1）：124.

（收稿日期：2014-08-25 本文编辑：郭静娟）endprint

1.2.2 OCT检查 常规散瞳后，应用OCT3检查仪（德国Zeiss 公司）进行快速扫描，应用OCT软件测量从中心凹处视网膜内表面至色素上皮之间距离及至黄斑中心凹6 mm范围内的黄斑总体积（total macular volume，TMV），记录并分析。

1.3 数据处理

采用SPSS 15.0统计学软件进行数据分析，计量资料以x±s表示，采用配对t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2.2 不良事件

注药前及注药后72 h常规测量患眼压力，均在正常值范围波动；有3例患者出现结膜下出血各1次，未用药物治疗，后自行逐渐消退；所有患眼均无严重并发症。

3 讨论

DR是严重的糖尿病并发症，因损害中心视功能而造成视力障碍。目前主要以包括激光光凝及药物治疗为主，但激光对于如严重弥漫性黄斑水肿、视网膜显著增厚的DR则疗效不甚确切[4]，有在治疗后病变加重的报道，未带来满意的疗效[5]。另外，手术操作难度大，且可能损伤黄斑区感光细胞等并发症[6]。近来药物治疗成为研究热点，已有临床研究证实，激素类药物曲安萘德能够减轻DR[7]，但是越来越多的临床医生逐渐认为，局部注射曲安萘德存在眼内压升高、继发性青光眼、诱发或加重白内障[8]等并发症的风险。近年来，有研究证实血管内皮生长因子表达的上调，可引起DR相关的新生血管形成[9]。作为抗VEGF药物，雷株单抗是一种重组的人源化抗VEGF单克隆抗体片段，通过抑制VEGF的活性而抑制内皮细胞增生、血管渗漏和新血管形成。已有研究证实了玻璃体腔注射雷株单抗治疗由视网膜静脉阻塞及引起的黄斑水肿和年龄相关性黄斑变性引起的脉络膜新生血管的有效性[10]。本研究中所有患者在12周内只接受单次玻璃体腔注射雷株单抗治疗的临床资料显示，治疗后患眼均出现不同程度的CRT、TMV降低及视力提高，同样表明玻璃体腔注射雷株单抗对DR具有一定的治疗作用，且疗效较稳定而持续。考虑药理机制：①雷株单抗作为人源化鼠单克隆抗 VEGF中和抗体，有两个VEGF结合位点，可识别所有亚型，从而更好地发挥其药效；②雷株单抗可穿透视网膜全层；③雷株单抗在眼内半衰期较长，药效发挥作用时间更长。

本研究有3例出现结膜下出血且2周内自行消退，未发生视网膜脱离等严重并发症，表明眼内注射雷株单抗相对安全，与文献一致[11]。

本研究证实，采用局部注射雷株单抗治疗DR可以减轻视网膜病变，显著提高视力且未见严重不良反应。雷株单抗作为一种新型的治疗DR的安全有效的药物，可以在临床治疗相关疾病中进一步推广。

[参考文献]

[1] Porta M，Allione A.Current approaches and perspectives in the medical treatment of diabetic retinopathy[J].Pharmacol Ther，2004，103（2）：167-77.

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[3] 韩永杰.糖尿病视网膜病变与血清VEGF和TNF-α水平的相关性研究[J].中国当代医药，2011，18（25）：27-28.

[4] Ip MS，Bressler SB，Antoszyk AN，et al.A randomized trial comparing intravitreal triamcinolone and focal/grid photocoagulation for diabetic macular edema：baseline features[J].Retina，2008，28（7）：919-930.

[5] Strom C，Sander B，Klemp K，et al.Effect of ruboxistaurin on blood-retinal barrier permeability in relation to severity of leakage in diabetic macular edema[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2005，46（10）：3855-3858.

[6] Ikagawa H，Yoneda M，Iwaki M，et al.Chemical toxicity of indocyanine green damages retinal pigment epithelium[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2005，46（7）：2531-2539.

[7] Yilmaz T，Weaver CD，Gallagher MJ，et al.Intravitreal triamcinolone acetonide injection for treatment of refractory diabetic macular edema：a systematic review[J].Ophthalmology，2009，116（5）：902-911，912-913.

[8] Jamrozy-Witkowska A，Grabska-Liberek I，Kowalska K，et al.Endophthalmitis following intravitreal triamcinolone acetonid injection——a case report[J].Klin Oczna，2010，112（1-3）：57-60.

[9] Funatsu H，Noma H，Mimura T，et al.Association of vitreous inflammatory factors with diabetic macular edema[J].Ophthalmology，2009，116（1）：73-79.

[10] Avery RL，Pieramici DJ，Rabena MD，et al.Intravitreal bevacizumab （Avastin） forneovascular age-related macular degeneration[J].Ophthalmology，2006，113（3）：363-372.

[11] Yanyali A，Aytug B，Horozoglu F，et al.Bevacizumab （Avastin） for diabetic macular edema in previously vitrectomized eyes[J].Am J Ophthalmol，2007，144（1）：124.

（收稿日期：2014-08-25 本文编辑：郭静娟）endprint

1.2.2 OCT检查 常规散瞳后，应用OCT3检查仪（德国Zeiss 公司）进行快速扫描，应用OCT软件测量从中心凹处视网膜内表面至色素上皮之间距离及至黄斑中心凹6 mm范围内的黄斑总体积（total macular volume，TMV），记录并分析。

1.3 数据处理

采用SPSS 15.0统计学软件进行数据分析，计量资料以x±s表示，采用配对t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2.2 不良事件

注药前及注药后72 h常规测量患眼压力，均在正常值范围波动；有3例患者出现结膜下出血各1次，未用药物治疗，后自行逐渐消退；所有患眼均无严重并发症。

3 讨论

DR是严重的糖尿病并发症，因损害中心视功能而造成视力障碍。目前主要以包括激光光凝及药物治疗为主，但激光对于如严重弥漫性黄斑水肿、视网膜显著增厚的DR则疗效不甚确切[4]，有在治疗后病变加重的报道，未带来满意的疗效[5]。另外，手术操作难度大，且可能损伤黄斑区感光细胞等并发症[6]。近来药物治疗成为研究热点，已有临床研究证实，激素类药物曲安萘德能够减轻DR[7]，但是越来越多的临床医生逐渐认为，局部注射曲安萘德存在眼内压升高、继发性青光眼、诱发或加重白内障[8]等并发症的风险。近年来，有研究证实血管内皮生长因子表达的上调，可引起DR相关的新生血管形成[9]。作为抗VEGF药物，雷株单抗是一种重组的人源化抗VEGF单克隆抗体片段，通过抑制VEGF的活性而抑制内皮细胞增生、血管渗漏和新血管形成。已有研究证实了玻璃体腔注射雷株单抗治疗由视网膜静脉阻塞及引起的黄斑水肿和年龄相关性黄斑变性引起的脉络膜新生血管的有效性[10]。本研究中所有患者在12周内只接受单次玻璃体腔注射雷株单抗治疗的临床资料显示，治疗后患眼均出现不同程度的CRT、TMV降低及视力提高，同样表明玻璃体腔注射雷株单抗对DR具有一定的治疗作用，且疗效较稳定而持续。考虑药理机制：①雷株单抗作为人源化鼠单克隆抗 VEGF中和抗体，有两个VEGF结合位点，可识别所有亚型，从而更好地发挥其药效；②雷株单抗可穿透视网膜全层；③雷株单抗在眼内半衰期较长，药效发挥作用时间更长。

本研究有3例出现结膜下出血且2周内自行消退，未发生视网膜脱离等严重并发症，表明眼内注射雷株单抗相对安全，与文献一致[11]。

本研究证实，采用局部注射雷株单抗治疗DR可以减轻视网膜病变，显著提高视力且未见严重不良反应。雷株单抗作为一种新型的治疗DR的安全有效的药物，可以在临床治疗相关疾病中进一步推广。

[参考文献]

[1] Porta M，Allione A.Current approaches and perspectives in the medical treatment of diabetic retinopathy[J].Pharmacol Ther，2004，103（2）：167-77.

[2] 吴方来，汪四虎，黄大祥，等.前列地尔治疗早期糖尿病视网膜病变的临床观察[J].中国当代医药，2011，18（33）：70-71.

[3] 韩永杰.糖尿病视网膜病变与血清VEGF和TNF-α水平的相关性研究[J].中国当代医药，2011，18（25）：27-28.

[4] Ip MS，Bressler SB，Antoszyk AN，et al.A randomized trial comparing intravitreal triamcinolone and focal/grid photocoagulation for diabetic macular edema：baseline features[J].Retina，2008，28（7）：919-930.

[5] Strom C，Sander B，Klemp K，et al.Effect of ruboxistaurin on blood-retinal barrier permeability in relation to severity of leakage in diabetic macular edema[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2005，46（10）：3855-3858.

[6] Ikagawa H，Yoneda M，Iwaki M，et al.Chemical toxicity of indocyanine green damages retinal pigment epithelium[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2005，46（7）：2531-2539.

[7] Yilmaz T，Weaver CD，Gallagher MJ，et al.Intravitreal triamcinolone acetonide injection for treatment of refractory diabetic macular edema：a systematic review[J].Ophthalmology，2009，116（5）：902-911，912-913.

[8] Jamrozy-Witkowska A，Grabska-Liberek I，Kowalska K，et al.Endophthalmitis following intravitreal triamcinolone acetonid injection——a case report[J].Klin Oczna，2010，112（1-3）：57-60.

[9] Funatsu H，Noma H，Mimura T，et al.Association of vitreous inflammatory factors with diabetic macular edema[J].Ophthalmology，2009，116（1）：73-79.

[10] Avery RL，Pieramici DJ，Rabena MD，et al.Intravitreal bevacizumab （Avastin） forneovascular age-related macular degeneration[J].Ophthalmology，2006，113（3）：363-372.

[11] Yanyali A，Aytug B，Horozoglu F，et al.Bevacizumab （Avastin） for diabetic macular edema in previously vitrectomized eyes[J].Am J Ophthalmol，2007，144（1）：124.

（收稿日期：2014-08-25 本文编辑：郭静娟）endprint