脾氨肽在预防手足口病中疗效观察

连少峰，张学武，田永春，胡万里，李廷俊

(1.安徽省界首市人民医院，安徽界首 236500;2.上海交通大学医学院附属第三人民医院，上海 201999)

手足口病(HFMD)是一种好发于儿童的出疹性疾病，可伴发热。可由多种肠道病毒感染引起，如肠道病毒71型(EV7I)、柯萨奇病毒16型(CoxA16)、B组肠道病毒以及埃可病毒都可引起手足口病［1］。多数患儿表现轻，预后较好。而重症患儿则病情进展迅速，可导致严重的并发症，包括脑膜炎、脑干脑炎、急性迟缓性瘫痪、心肌炎甚至肺水肿、肺出血等，病死率甚高。阜阳地区作为手足口病发病相对较高地区，寻求有效地防治手足口病的方法尤为重要。脾氨肽口服冻干粉(Spleen Aminopeptide Oral Lyophilized Powder)，是从健康新鲜动物脾脏中提取，具有免疫调控作用。笔者现对门诊部分就诊患儿采用脾氨肽干预预防手足口病，探讨脾氨肽手足口病的预防作用，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2011年12月—2012年2月3个月期间在保健门诊就诊未患手足口病、且平时体建的1～2岁门诊病人(就诊的疾病分布上呼吸道感染、腹泻等)，知情告知后，按自愿原则分成两组，观察组198例，对照组285例，诊断手足口病标准参考卫生部《手足口病诊疗指南(2010年版)》诊断标准及临床分类为普通型患儿［2］。两组患儿在城乡分布、性别、年龄、体重方面的差异经统计分析，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性(见表1)。

表1 两组基线情况比较

1.2 干预方法及随访方法 治疗组予以给予脾氨肽冻干粉(规格;每支 2 mg，批号;H20055105)，睡前凉开水冲服，1支/天，30 d为1个疗程。均在入组7个月之内采取电话随访与门诊随访相结合的方式，期间如因其它疾病使用激素及血液制品者即退出研究序列，失访及不能坚持服药者除外。

1.3 免疫学检测指标及方法 在入选时观察组有91例、对照组有128例接受了血清免疫球蛋白的检测，在入组3个月时观察组和对照组分别有72例和101例接受了血清免疫球蛋白的复查，观察组和对照组中发病的婴幼儿在发病时均接受了血清免疫球蛋白的检测。血清IgG、IgA、IgM含量测定用琼脂单扩散法。

1.4 不良反应监测 记录两组婴幼儿在观察期间中出现的任何不良事件，并评估与脾氨肽的的相关性。

1.5 统计学处理 应用PEMS 3.1统计软件进行分析，计量资料以(±s)表示，采用t检验、计数资料用χ2检验，显著性水平α=0.05。按照意向性分析(ITT)原则，脱落病例视为失败病例。

2 结果

观察组有191例完成6个月的观察，脱落7例次，脱落率为3.5%;对照组完成6个月观察的病例数为274例，脱落11例，脱落率3.8%，按ITT原则，脱落病例均视为发病病例。

2.1 手足口病发病率 观察组有19例(含脱落病例)出现手足口病，发病率为9.6%，无重症病例;对照组发生手足口病50例(含脱落病例)，发病率为17.5%，其中重症1例，无死亡病人。经统计学处理，两组发病率差异有显著的统计学意义，P ＜0.05。

2.2 两组手足口病发病(不含脱落病例)的时间比较 观察组12例分别发生于4月份1例、5月份2例、6月份2例、7月份5例、8月份2例，高峰时间7月;对照组36例患儿发病月份分别为4月份8例、5月份13例、6月份10例、7月份4例、8月份2例、9月份2例，发病高峰时间是5月份。

2.3 两组血清免疫球蛋白的变化 两组婴幼儿基线、随访3个月和发病时血清免疫球蛋白的变化见表2。

表2 两组血清免疫球蛋白的变化

2.4 不良事件 观察组共有不良事件89例次，发生率44.9%，其中腹泻15例次、呼吸道感染72次、一过性皮疹1例次、偶发性呕吐1例次，经评估与脾氨肽相关的不良事件有皮疹和呕吐，均经对症处理后缓解，未影响继续服药。对照组共发生不良事件161例次，发生率56.5%，其中腹泻43例次、呼吸道感染118例次。经统计学处理，两组不良事件发生率差异有统计学意义，P＜0.05。

3 讨论

HFMD近年全国各地报道很多，是目前春夏季主要传染病之一，主要病原体为EV71、CoxA16等肠道病毒，尚无疫苗接种，也无治疗的特效药物，重症病例若不能早期识别，将危及生命，韦全剑等报道的一组病例病死率为0.6%［3］。该病主要发生于5岁以下的儿童，1～2岁儿童占57.2%［3］，也有报道该病的发病平均高峰年龄组为2.4岁［4］。Liu等［5］认为手足口病的转归与儿童机体免疫状况可能存在一定关系，因为该年龄段小儿细胞免疫及体液免疫均不成熟、免疫功能低下，机体缺乏保护性抗体。有研究证实［3］婴幼儿体内缺乏保护性抗体可能是低年龄儿高发病率及高死亡率的主要原因。作为肠道病毒感染，体液免疫系统的免疫监视与免疫防御作用是机体抵抗手足口病病毒感染重要手段。研究表明手足口病患儿的体液免疫存在异常，与正常小儿对比，手足口病患儿血清 IgG、IgA水平降低、IgM明显升高［6－7］，因此认为免疫功能受损可能参与了手足口病的发病［8］。因此可否对高发年龄组婴幼儿在高发病季节到来之前进行免疫预防就值得临床探讨。

脾氨肽的主要成分为多肽及多核苷酸类复合物，平均分子量为3 500左右，含有多种氨基酸和免疫调节因子。具有特异的将供体某一特定细胞免疫转移给受体，非特异的增强受体的细胞免疫体系，改善单核细胞与含有Ig复合体结合的能力，具有促进干扰素及淋巴因子释放的功能。有研究证实脾氨肽能增强RRI患儿Th1介导的细胞免疫，抑制Th2介导的体液免疫，调节Th1/Th2细胞因子平衡［9］。并能激活单核－巨噬系统的活性，提高小儿的血清IgA和IgG水平，进一步增强机体非特异免疫系统的功能，并对组织中病毒的复制有一定的抑制作用［10］。这些都为临床应用其预防一些感染性疾病提供了依据。汪俊兰等［11］应用脾氨肽联合维生素AD防治小儿反复呼吸道感染取得一定的疗效。

因病原繁杂，特异性预防性疫苗的研制正在努力中，除了灭活疫苗已经进入临床试验外，其他仍在动物实验阶段［12］。除注意个人卫生、公共场合卫生等一般性预防措施外［13］，也未见药物性预防的报道。本研究发现观察组小儿血清IgG、IgA和IgM的水平在3个月时和发病时均高于对照组，证实脾氨肽对小儿免疫功能有一定的调节作用。两组手足口病患儿IgG、IgA水平均低于发病前，而IgM水平相反，与刘亚敏等［6］报道一致。观察组小儿手足口病发生率低于对照组，说明脾氨肽对预防手足口病有一定疗效。另外，观察组发生手足口病的高峰时间晚于对照组，说明脾氨肽对小儿的免疫调节作用具有一定的时效性，随着时间的延长，这种作用逐步降低。再者，本研究还发现观察组呼吸道感染和腹泻发生率低于对照组，也说明脾氨肽可以提高患儿免疫功能，对预防小儿常见的呼吸道和肠道感染具有一定的作用，这与李金海［14］等报道相符。

本研究发现观察组手足口病发病高峰时间迟于对照组，因此可以推测为了更好预防手足口病发生，是否可以延长脾氨肽给药时间或间隔2～3个月后再进行一个疗程的预防，尚需进一步研究。本研究中观察组小儿服用脾氨肽后有1例出现胃肠道症状、1例出现皮疹经评估与脾氨肽密切相关，但经对症处理后很快缓解，未影响继续服药，因此可以认为脾氨肽用于预防婴幼儿手足口病具有较好的安全性和一定预防的作用。

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