CAG方案用于治疗相关性急性髓系白血病诱导化疗的临床观察

罗贤生，王智明，黄海妹，陈晓霞

(海南省海口市人民医院血液科，海南海口 570208)

治疗相关性白血病是指患者由于恶性肿瘤等接受放/化疗后发生的白血病，是放/化疗的远期毒副作用，临床上以急性髓系白血病为多见［1］。随着恶性肿瘤发病率的升高，治疗相关性白血病也在不断增多，约占各类白血病的7%和急性髓系白血病的10%～20%。放/化疗可损伤正常造血干细胞，引起基因突变和染色体畸变而引发白血病。治疗相关性白血病原发或继发耐药率高，对常规化疗效果差。CAG方案是1995年由日本学者Yamada设计，在治疗难治/复发性急性髓细胞白血病中取得较好疗效，我们2002年8月至2011年12月采用该方案诱导化疗13例治疗相关性急性髓系白血病，亦获得较高的缓解率，且多数患者不良反应不严重。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 我院2002年8月至2011年12月收治的13例治疗相关性急性髓系白血病患者年龄33～71岁，男性5例，女性8例。13例患者入院后经骨髓细胞形态学、流式细胞学、细胞/分子遗传学等检查确诊，既往均无骨髓增生异常综合征病史。初诊时，白细胞在(1.2～63.7)×109·L-1间，血红蛋白在49 ～107 g·L－1间，血小板在(8 ～121)×109·L－1间。骨髓增生明显活跃9例，增生活跃4例，幼稚细胞22% ～93%。见表1。

1.2 CAG化疗方案 阿克拉霉素(ACR)7 mg·m－2·d－1)，静脉滴注，d1 ～d8;阿糖胞苷(Ara－ c)10 mg·m－2，皮下注射，q12h，d1～d14;粒细胞集落刺激因子(G-CSF)200 μg·m－2·d－1，皮下注射，d1 ～ d14，白细胞计数大于 20 ×109·L－1时暂停使用，d14后如中性粒细胞计数 ＜0.5×109·L－1则继续使用至中性粒细胞计数 ＞0.5 ×109·L－1。

1.3 支持治疗 患者住普通病房，做好消毒、隔离措施，加强医护人员手卫生管理，严格无菌操作，餐后及睡前予生理盐水和口泰漱口液含漱，保持大便通畅，大便后予1∶500 0高锰酸钾溶液坐浴。中性粒细胞计数＜0.2×109·L－1时予左氧氟沙星及氟康唑口服预防感染。T≥38.3℃时留取血、痰等标本行病原学检查，先予广谱抗生素静脉滴注经验性抗感染，后根据药敏结果调整抗生素。血小板＜20×109·L－1时输机采血小板，血红蛋白 ＜80 g·L－1时输悬浮红细胞。

1.4 疗效及不良反应评价 每个疗程化疗结束后10～21 d复查骨髓细胞形态学，化疗前存在细胞/分子遗传学异常的完全缓解患者在第2疗程化疗后用染色体核型分析和FISH方法复查细胞/分子遗传学;不良反应分级按照WHO标准。

表1 患者相关资料

2 结果

2.1 疗效 第1疗程化疗后，例1、例2、例4、例5、例6、例10和例11达完全缓解，例3达部分缓解。第2疗程化疗后，例3、例8达完全缓解，第1疗程已达完全缓解的7例患者仍保持完全缓解。化疗前存在细胞/分子遗传学异常的完全缓解患者在第2疗程化疗后用染色体核型分析和FISH方法复查细胞/分子遗传学，其中例4患者MLL基因转阴。

2.2 不良反应

2.2.1 骨髓抑制 第1疗程化疗期间，骨髓抑制1～2级1例，骨髓抑制3级4例，骨髓抑制4级8例。第2疗程化疗期间，第1疗程化疗后已达部分或完全缓解的8例患者骨髓抑制1～2级2例，骨髓抑制3级4例，骨髓抑制4级2例;第1疗程化疗后未达部分缓解的5例患者骨髓抑制均为4级。骨髓抑制4级的患者中性粒细胞恢复(＞0.5×109·L－1)和血小板恢复(＞20×109·L－1)时间为化疗结束后5～17 d和10～22 d。

2.2.2 感染 感染的发生与骨髓抑制程度有关。两个疗程化疗期间，骨髓抑制1～2级的患者均未发生感染;骨髓抑制3级的患者发生需静脉使用抗生素的感染1例/次;骨髓抑制4级的患者发生需静脉使用抗生素的感染3例/次，其中1例出现感染性休克。感染部位为呼吸道3例/次，血流感染1例/次。呼吸道感染患者痰培养2例/次为大肠埃希菌(其中1例产ESBLs)，1例/次为肺炎克雷伯杆菌。血流感染患者血培养见铜绿假单胞菌生长，对亚胺培南、头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星耐药，对美罗培南、环丙沙星和阿米卡星敏感。

2.2.3 其它 6例患者出现1～2级的恶心、呕吐。1例患者出现颜面部、颈部皮肤潮红。未见明显脱发、口腔黏膜炎及心、肝、肾功能损害。

3 讨论

治疗相关性白血病也称为继发性白血病，多为急性髓系白血病。发病机制为:(1)放疗，治疗相关性白血病发病率与放疗剂量相关，剂量＞20 Gy时白血病发病率明显增加，放疗可引起造血干细胞DNA链断裂及碱基发生移码突变或点突变，产生基因突变和染色体畸变而导致白血病发病率增加。但有的报道发现放疗引起的白血病为慢性粒细胞白血病，而非急性髓系白血病［2］。(2)化疗，以烷化剂诱导型和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂诱导型多见。烷化剂可与DNA分子内鸟嘌呤碱基N7或腺嘌呤N3分子交联而引起基因突变，常伴有5号、7号染色体的缺失或部分缺失，烷化剂相关性白血病潜伏期一般为5～7年，可先发生骨髓增生异常综合征，再出现白血病［3］。拓扑异构酶II抑制剂可与DNA、拓扑异构酶Ⅱ形成三联体，阻断拓扑异构酶Ⅱ连接活性，使DNA断裂，断裂多发生于ALL-1基因的断裂点集中区，引起ALL-1基因(MLL、Htrxl、HRX)重排，并可通过脱氢酶诱导的自由基损伤DNA，从而引发白血病。拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关性白血病潜伏期短，一般为1～3年，FAB分类多为急性髓细胞白血病的M4、M5型。其它药物如乙双吗啉等引起白血病亦有报道［4］。

G-CSF联合小剂量Ara-c、ACR等化疗药物用于治疗难治/复发性急性髓系白血病取得满意疗效，且不良反应小［5－9］，其疗效机制目前认为有:(1)化疗药物对G0期细胞的杀伤作用差，G-CSF与AML细胞上的G-CSF受体结合，可促使G0期白血病细胞进入细胞周期(S期)，从而提高其对化疗药物的敏感性;(2)Ara-c是细胞周期特异性药物，主要作用于S期，在G-CSF存在下，Ara-c的半杀伤浓度显著降低，白血病细胞因持久暴露于低剂量Ara-c下通过凋亡机制而优先被杀伤，ACR为细胞周期非特异性药物，低浓度时与Ara-c一样对白血病细胞具有诱导分化作用;(3)G-CSF可促进粒细胞成熟并释放至外周血，缩短化疗后骨髓抑制时间，减少严重感染的发生。治疗相关性白血病原发或继发耐药率高，多数对常规化疗反应不敏感，缓解率不高，一般在2%～16%左右，中位生存期为8个月，5年生存率仅10%［10］。本组病例使用CAG方案诱导化疗2疗程后的完全缓解率达69.2%，较常规化疗方案有明显提高，证实其在治疗难治性急性髓系白血病上的优越性。

CAG方案主要不良反应为骨髓抑制，感染的发生与骨髓抑制程度有关。免疫缺陷患者的感染主要为内源性，应做好口腔卫生，餐后及睡前予生理盐水和口泰漱口液含漱，保持大便通畅，大便后予1∶5 000高锰酸钾溶液坐浴。为减少外源性感染发生，应做好消毒、隔离措施，加强医护人员手卫生管理，严格无菌操作。严重中性粒细胞缺乏时予抗菌药物预防感染。采取上述措施后，本组病例感染发生率较其他报道低。其它不良反应以恶心、呕吐常见，但程度不严重。其中1例出现皮肤潮红，考虑可能与阿糖胞苷有关。未见明显脱发、口腔黏膜炎及心、肝、肾功能损害。

本组病例显示CAG方案用于治疗相关性急性髓系白血病诱导化疗的有效率高，多数患者不良反应不严重，可作为一种安全有效的推荐方案，但例数较少，仍需观察更多病例以临床验证。

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