甲状腺功能亢进对2型糖尿病患者的影响

王高峰，任 安

(安徽医科大学附属省立医院内分泌科，安徽合肥 230001)

T2DM不仅是心血管疾病的独立危险因素，也增加了心血管和其他疾病的死亡率［1］，最近国外回顾性［2］研究发现:T2DM人群中甲状腺功能异常的发生率明显增高，为5%～13%，女性、高龄，甲状腺自身抗体阳性和基因易感性［3］都增加了T2DM合并甲状腺功能异常的风险，目前大多数研究都集中在亚临床甲状腺功能减退对T2DM的患者临床特征的影响，而关于合并甲状腺功能亢进的T2DM患者的临床特征研究较少，本研究的目的是探讨甲状腺功能亢进对T2DM患者代谢指标，骨密度及糖尿病微血管病变的影响。

1 材料与方法

1.1 研究对象 对我院内分泌科住院治疗的T2DM患者筛查甲状腺功能，T2DM的诊断符合1999年WHO诊断标准，甲状腺功能亢进的诊断参照人民卫生出版社全国高等教育第7版《内科学》。排除本研究所观察的临床资料不全者、糖尿病合并妊娠者、合并急性感染等应激状态者、心、肝、肾功能不全者。按上述标准共搜集了1 258例T2DM患者。

1.2 分组情况 搜集的1 258例T2DM患者中，合并甲亢的患者52例，甲状腺功能正常的患者1 206例。将合并甲亢52例患者作为观察组，从余下的1 206例甲状腺功能正常的T2DM患者中分层抽取104例作为对照组。

观察组:合并甲亢患者52例，其中男性24例，女性28例，年龄(60.5 ±10.76)岁，病程 10(1 ～26)年。

对照组:甲状腺功能正常的患者104例，其中男性48例，女性56例，年龄(60.5±9.44)岁，病程 10(1 ～30)年。

1.3 临床资料及标本收集 记录所有患者的性别、年龄、身高、体重、糖尿病病程。所有患者于清晨6点至7点在安静状态下由专业人员测量血压后抽取隔夜空腹外周静脉血检空腹血糖(Fasting Blood Glucose，FBG)、糖化血红蛋白(Glycosylated Hemoglobin，HbA1c)、总胆固醇(Total Cholesterol，TC)、甘油三酯(Triglycerides，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、肝功能、肾功能，留取小便检测尿白蛋白/肌酐。估算的肾小球滤过率(Estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR)的计算方法:根据患者血肌酐、尿素氮、血清白蛋白、性别、年龄利用“肾脏病膳食改良试验”(The Modification of Diet in Renal Disease，MDRD)公式进行分析计算:170×血肌酐(mg/dl)－0.999×年龄(岁)－0.176× 尿素氮(mg/dl)－0.170× 血清白蛋白(g·L－1)0.318(男性)，对于女性 ×0.762。在我科用 DXA 骨密度测定仪(GE公司PRODIGY型)行骨密度检查，记录上述检测项目的结果。

1.4 统计学处理 数据应用SPSS 13.0软件进行统计分析。符合正态分布的资料用均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，非正态分布资料采用中位数表示，组间比较采用非参数检验。P＜0.05时比较差异有统计学意义。

2 结果

观察组与对照组在年龄、病程、FBG、HbA1c、TG、HDLC、收缩压及尿白蛋白/肌酐上均无差异(P均＞0.05)。详见表1。

观察组与对照组相比:TC、LDL-C、TSH、左前臂骨密度、左髋骨骨密度、舒张压及体重指数均降低(均P＜0.05);FT3、FT4及 eGFR 升高(均 P ＜0.05)，详见表2。

表1 观察组和对照组临床参数的比较

表2 观察组和对照组临床参数的比较

3 讨论

糖尿病病程与T2DM的代谢指标及慢性并发症密切相关，本研究按糖尿病病程分别对观察组和对照组进行分层随机抽样，统计结果提示:观察组与对照组在年龄、糖尿病病程上无差异。为了解观察组和对照组T2DM患者的临床特征提供了可比性。观察组与对照组相比:FT3和FT4明显升高，TSH明显降低。

3.1 甲状腺功能亢进降低T2DM患者TC、LDL-C和舒张压，对收缩压未见明显影响 甲状腺激素除能促进HMG CoA还原酶的合成外，同时又能促进胆固醇在肝转变为胆汁酸，且后一作用较前者强，故甲状腺功能亢进时有降低TC、LDL-C的作用，离体培养的心肌细胞实验表明:T3能增加心肌细胞膜上的β受体的数量，也能促进心肌细胞肌质网释放Ca2+使心肌细胞的收缩力增强，Schultz M等［4］研究提示:FT3和FT4的水平与脑钠肽水平呈正相关，并且认为甲状腺激素能刺激脑钠肽的分泌，脑钠肽具有扩管、利尿、抑制RAAS系统的活性的作用，总体上:甲状腺激素增加使收缩压升高，舒张压降低，本研究也提示甲状腺功能亢进T2DM患者舒张压降低，但收缩压未见明显影响，甲亢对T2DM患者收缩压未见明显影响的原因考虑:甲亢通过增加心肌细胞的耗能使收缩压升高，但糖尿病患者本身存在能量代谢障碍，考虑糖尿病患者能量代谢障碍使甲亢对T2DM患者收缩压的影响不明显。

3.2 甲状腺功能亢进对T2DM患者空腹血糖、糖化血红蛋白A1c未见明显影响 甲状腺激素是葡萄糖稳态的重要决定因素，甲状腺激素能拮抗胰岛素的作用［5］，血清甲状腺激素水平的升高能削弱胰岛素的能力，抑制肝内葡萄糖的产生和肌肉对葡萄糖的摄取，同样，在生理范围之内细微地提高甲状腺激素水平已被证明能诱导胰岛素抵抗［6］，提示合并甲亢的T2DM血糖更难以控制，本研究也提示:合并甲亢的T2DM患者空腹血糖及HbA1c高于甲状腺功能正常的T2DM患者，但在统计学上未见明显差异。统计学上未见明显差异的原因考虑:观察组体重指数低于对照组体重指数，可能合并甲状腺功能亢进的T2DM患者体重指数的降低抵消大剂量甲状腺激素的升血糖和加重胰岛素抵抗的作用。

3.3 甲状腺功能亢进升高T2DM患者eGFR，对尿白蛋白/肌酐未见明显影响 Norrelund H等［7］研究提示:甲亢通过减少患者的体重和肌肉使血肌酐浓度下降，Wang W等［8］研究提示:甲亢通过增加小鼠的心输出量，减少外周阻力使小鼠肾血流量明显增加，den Hollander JG等［9］研究提示甲状腺功能亢进的患者经治疗甲状腺功能恢复正常后患者eGFR明显下降，根据MDRD公式计算的eGFR与血肌酐水平呈负相关，肾血流量增多通过增加具有流过作用的毛细血管长度能使肾小球流过滤增大，考虑甲亢通过减少血肌酐水平，增加血流量使糖尿病患者eGFR升高。严格控制血糖、血压和血脂可以延缓糖尿病肾病的进展，尿白蛋白/肌酐可以用来反应糖尿病肾病的病变程度，本研究观察到合并甲亢的T2DM患者TC、LDL-C和舒张压低于甲状腺功能正常的T2DM患者，从甲亢降低TC、LDL-C和舒张压方面来讲，甲亢有可能延缓糖尿病肾病进展，但本研究结果观察到两者尿白蛋白/肌酐未见明显差异，原因考虑:甲亢降低T2DM患者TC、LDL-C和舒张压幅度较小，两者在TC、LDLC及舒张压上的差异不足以影响糖尿病微血管病变的发展，Diez等［10］研究也显示合并亚临床甲亢T2DM与甲状腺功能正常的T2DM相比微血管病变未见明显差异。

3.4 甲状腺功能亢进降低T2DM患者骨密度 早先的研究提示T3、T4刺激了骨吸收［11］，其机制可能是破骨细胞内有T3受体，高水平的FT3通过直接增加破骨细胞活性，从而增加骨吸收。Mosekilde等［12］研究提示:甲亢时骨转换加速，骨钙释放增加，血钙可以增加，PTH受到血钙升高的抑制可以减少，造成尿钙排出增加，1α羟化酶活性降低，肠钙吸收减少，引起负钙平衡，最近研究提示低水平的TSH与骨质疏松存在相关性［13］，其病理生理机制可能是骨骼细胞存在TSH受体，TSH和TSH受体结合可以抑制骨吸收，低水平的TSH患者骨吸收增强［14］，因此，T2DM合并甲状腺功能亢进时应积极筛查骨密度，对T2DM患者骨质疏松的防治有重要意义。

通过研究甲亢对T2DM患者代谢指标、骨密度及糖尿病肾病的影响，使我们进一步认识合并甲亢的T2DM患者血糖、血脂、血压、骨密度及糖尿病肾病的特点，合并甲亢的T2DM患者应积极控制血糖，防治骨质疏松，但本研究是回顾性分析对照研究，有其局限性，甲亢对T2DM患者代谢指标，骨密度及糖尿病肾病的影响仍需进一步研究。

［1］ Seshasai SR，Kaptoge S，Thompson A，et al.Diabetes mellitus，fasting glucose，and risk of cause-specific death［J］.N Engl J Med，2011，364(9):829 －841.

［2］ Diez JJ，Sanchez P，Iglesias P.Prevalence of thyroid dysfunction in patients with type 2 diabetes［J］.Exp Clin Endocrinol Diabetes，2011，119(4):201 －207.

［3］ Dora JM，Machado WE，Rheinheimer J，et al.Association of the type 2 deiodinase Thr92Ala polymorphism with type 2 diabetes:case-control study and meta-analysis［J］.Eur J Endocrinol，2010，163(3):427－434.

［4］ Schultz M，Faber J，Kistorp C，et al.N-terminal-pro-B-type natriuretic peptide(NT-pro-BNP)in different thyroid function states［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，2004，60(1):54 －59.

［5］ Kim SR，Tull ES，Talbott EO，et al.A hypothesis of synergism:the interrelationship of T3 and insulin to disturbances in metabolic homeostasis［J］.Med Hypotheses，2002，59(6):660 － 666.

［6］ Botella-Carretero JI，Alvarez-Blasco F，Sancho J，et al.Effects of thyroid hormones on serum levels of adipokines as studied in patients with differentiated thyroid carcinoma during thyroxine withdrawal［J］.Thyroid，2006，16(4):397 －402.

［7］ Norrelund H，de Hove KY，Brems-Dalgaard E，et al.Muscle mass and function in thyrotoxic patients before and during medical treatment［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，1999，51(6):693 －699.

［8］ Wang W，Li C，Summer SN，et al.Polyuria of thyrotoxicosis:downregulation of aquaporin water channels and increased solute excretion［J］.Kidney Int，2007，72(9):1088 －1094.

［9］ den Hollander JG，Wulkan RW，Mantel MJ，et al.Correlation between severity of thyroid dysfunction and renal function［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，2005，62(4):423 －427.

［10］ Diez JJ，Iglesias P.Subclinical hyperthyroidism in patients with type 2 diabetes［J］.Endocrine，2012，42(1):157 －163.

［11］ Bassett JH，Williams GR.The skeletal phenotypes of TRalpha and TRbeta mutant mice［J］.J Mol Endocrinol，2009，42(4):269 －282.

［12］ Mosekilde L，Eriksen EF，Charles P.Effects of thyroid hormones on bone and mineral metabolism［J］.Endocrinol Metab Clin North Am，1990，19(1):35 －63.

［13］ Baliram R，Sun L，Cao J，et al.Hyperthyroid-associated osteoporosis is exacerbated by the loss of TSH signaling［J］.J Clin Invest，2012，122(10):3737 －3741.

［14］ Baliram R，Latif R，Berkowitz J，et al.Thyroid-stimulating hormone induces a Wnt-dependent，feed-forward loop for osteoblastogenesis in embryonic stem cell cultures［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2011，108(39):16277 －16282.