靶标网络与中医药研究

李钰蛟++佟琳++唐丹丽++张华敏

摘要：靶标网络是中医药领域研究多靶点、多途径的重要手段。靶标网络分析主要用来研究中药潜在的靶标以及作用机制。本文通过对近年来已发表文献的分析，从复杂网络理论、分子层次、与证结合三个角度进行综述。

关键词：靶标；网络；综述

doi: 10.3969/j.issn.2095-5707.2014.03.018

Target Network and Traditional Chinese Medicine Study

Li Yujiao1, Tong Lin1, Tang Danli2, Zhang Huamin1*

(1. Institute of Information on Traditional Chinese Medicine, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China; 2. Experimental Research Center, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China)

Abstract: Target network is an important research means of multiple pathways in the field of Traditional Chinese medicine. Target network analysis is mainly applied to studies of TCM potential target and mechanism of action. This article analyzed literature published in recent years and reviewed target network from the acpects of complex network theory, molecular level, and binding studies with the syndrome.

Key words: target; network; review

中医药经历了几千年的发展，是我国的文化瑰宝。它具有独特学科内涵，而传统概念所表达的中医药理论的学科内涵却不能普遍的被现代人所理解。随着近年来科学技术的发展和学科理论研究的深入，中医药的系统性和复杂性逐渐被各领域的学者关注。学者们利用现代科学技术从不同的领域对中医药的内涵进行了研究，使得中医药研究的创新有了大的进步。在中医药领域引入自然科学的新技术与新方法，是中医药创新的主要途径。近年来，中医药现代研究成果不少，却与研究目标仍有较大的差距，特别是中医药新药的研究面临着衰退和低谷[1]。近年来国际上提出网络生物学、系统医学、网络医学以及网络药理学等概念，是医学研究领域重大的创新。中医药研究人员也成功地将它们运用到中医药领域，给中医药研究，尤其是中药新药发现带来了新的思想。

基金项目：国家自然科学基金（81373792，81202630）

第一作者：李钰蛟，2011级硕士研究生，研究方向：中医药防治心血管疾病的策略研究。E-mail: yujiao-711@163.com

*通讯作者：张华敏，研究员，研究方向：中医药古籍的管理与利用，中医药防治心血管疾病的策略研究。E-mail: zhanghm@mail.cintcm.ac.cn

1靶标网络的背景

目前并没有学者提出靶标网络的明确概念。清华大学自动化系李梢教授课题组提出网络靶标[2]的概念是以病证生物网络分子为靶标，病证生物网络是关键环节，通过映射药物靶标谱与网络靶标的关系，设计和预测中药方剂最佳的药物组合，挖掘出特定方药所针对的有效病证、疗效指标与副作用[3]。在笔者看来，网络靶标与靶标网络虽然只有文字顺序的差别，但网络靶标的研究也是以靶标所建立的网络为基础的。在这里我们认为，只要是应用复杂网络的理论，利用计算机及网络技术等手段进行中药作用多靶点和靶标研究等都是与靶标网络的内涵相吻合。

2中医药研究中靶标网络的应用

通过查阅近年来有关靶标网络的文献，发现研究大致分为三类。一类是以网络理论和计算机技术为中心，通过构建靶点、靶标及中药有效成分的网络，去分析网络的特性，得出结论。还有一类是以中药化学分子结构和计算机技术为中心，通过分子层次的分析来进行研究。最后一类其实是第一类的子集，只是他是从“药-证”、“病-证”结合的角度来研究的，所以在这里拿出来单列一类。这三类并不是截然分开的，只是研究的角度不一样，在分子层次分析时同样会用到网络理论。

2.1以网络理论为中心

2.1.1挖掘潜在信息 吴磊宏等[4]以常用中药附子为例，探索以中药化学成分预测其作用靶点，并构建中药多成分-多靶点网络。结果显示以附子的22个化学成分预测出多个作用靶点，预测结果得到文献数据印证，反映出中药“多成分、多靶点”特点。并得出该方法可用于发现中药的某些潜在作用靶点的结论。

张燕玲等[5]对冠心病疾病网络、防治冠心病西药作用网络和活血化瘀中药作用网络的交集部分进行分析，发现网络潜在关键靶标分析方法有助于发掘活血化瘀中药防治冠心病的潜在作用靶点，可为从分子层次和系统层面上揭示中药作用机制提供方法学支持，对中药的作用机制阐释和新药研发具有指导意义。

李翔等[6]针对复方丹参方中9个活性成分，根据相关文献知识构建多成分-基因网络、心血管相关疾病-基因关系数据，采用Cytoscape软件建立多成分-多基因-多疾病网络模型。网络分析表明，这9个活性成分可调控42个心血管相关疾病基因表达，涉及糖尿病、高胰岛素型低血糖症等30种疾病，提示复方丹参方具有新的临床适应症研究前景。

2.1.2分析作用机制顾浩等[7]利用实验室前期构建的中药有效成分族群快速辨识平台，发现参仙冰有效成分群及其作用靶点；利用实体语法系统推理规则，以生物网络为背景推断药物作用靶点与疾病相关蛋白的相互作用关系，从而系统解析参仙冰有效成分群及其对心肌缺血的分子作用机制。

张燕玲等[8]利用中药有效成分族辨识技术，从已有的数据库中整理出血府逐瘀汤的化学成分以及有效成分。采用Cytoscape软件建立药物-靶点相互作用网络模型，并探讨其多成分-多靶点-多疾病相关关系。研究结果得出血府逐瘀汤活性成分可调控的靶点信息，涉及炎症和心血管受体，与高血压、心绞痛等多种疾病相关，揭示血府逐瘀汤治疗冠心病可能的作用机理，并从理论上得出血府逐瘀汤可以应用的新功能。

姜春燕等[9]应用IPA软件构建生地黄效应机制网络和银屑病相关基因网络，通过网络比较，可视化呈现生地黄治疗银屑病的网络靶标。得出生地黄可以调节肿瘤抑制蛋白(TP53)、核转录因子κB(NF-κB)、肿瘤坏死因子(TNF)等分子以及NF-κB信号通路，采用网络药理学方法能够预测中药治疗病证的分子机制。

2.2在分子层次讨论

采用化学空间、分子对接、网络技术等计算机药理学方法，郑春松等[10]研究中药精制透骨消痛颗粒，发现了一些潜在的活性分子；通过分析药物库中骨性关节炎的药物-靶点的作用网络及精制透骨消痛颗粒中分子-靶点的作用网络的异质性值、特征路径长度等特征，揭示精制透骨消痛颗粒的多药物、多靶点、多途径分子作用机制。王冬梅等[11]研究古方“四物汤”治疗银屑病的药理学作用机制。通过分子-靶标、靶标-靶标、分子-分子的网络分析推测揭示了四物汤多靶点、多药物、多途径的分子作用机制，通过复杂网络分析探索四物汤治疗银屑病的配伍规律。

郑春松团队通过以靶点为研究对象，探讨六味地黄丸和青风藤治疗骨关节炎（OA）的多成分-多靶点作用。研究得出，六味地黄丸治疗骨关节炎具有多成分、多靶点作用的特点，可能在治疗骨关节炎方面具有良好的应用前景[12]。青风藤存在多成分、多靶导向效应，且部分成分存在多靶导向效应，为青风藤治疗OA的药效学分子机制提供了解释，同时也为寻找治疗OA的新型药物提供一定的参考和借鉴[13]。

朱艳芳等[14]和朱伟等[15]运用分子对接和复杂网络分析技术分别研究了调脾护心方和治疗慢性肾病中药所含化学成分和靶标之间的相互作用。结果显示，调脾护心方所含化学成分-靶标相互作用网络属于无尺度网络模型，网络的无尺度特性和网络节点的性质可以较好地阐释各化学成分的药理作用。治疗慢性肾病中药的有效成分群及其关键靶标快速筛选，为组分中药的研发提供实验数据。这都从复杂网络研究角度为中药复方的系统研究提供参考。

刘海波等[16]对与丹参具有共同化学结构特征的主要活血化瘀活性成分丹参素、迷迭香酸、丹参酮等化合物，运用靶分子信息学平台，实现丹参共同化学结构特征与已知结构的蛋白质的结合能力的系统化研究，得出丹参活血化瘀活性成分的主要靶标是苯乙醇胺N-甲基转移酶、儿茶酚O-甲基转移酶和单胺氧化酶A。

2.3与证结合

以类风湿性关节炎（RA）热证为切入点，牛旭艳等[17]通过构建、分析其对应的分子网络及药物靶标网络，初步探讨“药-证对应”的机制。并认为基于大量数据库和算法构建的分子网络及药物靶标网络，具有一定的预测性，还需要进一步实证实验的验证。但这已经为探索中医“药-证对应”及辨证施治的生物学基础开辟了一条高通量的途径，并为开发基于证候的优化药物组合、临床用药及新药研发提供了新思路、新方法。

通过构建RA寒、热证候相关的疾病网络、方证对应的生物靶点网络以及证候关联中药组方规律的文本挖掘方法，李健等[18]研究了基于证候动物模型的组学信息构建“病-证”动物表型网络和基于寒性、热性方剂对应的化合物信息构建药物靶标网络的网络药理学思路。他们认为通过构建靶标网络及模式识别技术，不仅可以预测方剂作用的靶标，还可以更好阐释方剂的配伍规律。

3展望

靶标网络是网络药理学研究的重要环节，也是当前新药发现和新药创新的研究热点。通过对靶标网络的分析，学者们证实了中药多途径、多靶点、多环节的特点，并发现一些中药潜在的治疗功效以及作用机制。随着研究的深入，学者们所建立的靶标网络会逐渐庞大，建立中草药计算机网络药理学网上数据库的构想[19]也随之被学者们提出。如果中医药研究领域能有类似DIP（Database of Interacting Protein）[20]等数据库的出现，将会使得资源得到充分利用，为科研人员提供价值含量高的信息，大大节省科研费用，提高研究效率。

参考文献

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[19]朱伟，王冬梅，徐筱杰，等.建立中草药计算机网络药理学网上数据库的构想[J].广州中医药大学学报,2013, 30(1):109-111.

[20]Loannis Xenarios, Lukasz Salwínski, Xiaoqun Joyce Duan, et al. DIP, the Database of Interacting Proteins: a research tool for studying cellular networks of protein interactions［J］.Nucleic Acids Research,2002,30(1):303-305.

（收稿日期：2014-03-12，编辑：魏民）