联合应用糖皮质激素、小剂量红霉素、环磷酰胺治疗特发性肺纤维化的临床研究

常彩虹 高义英

酒泉市人民医院，甘肃酒泉 735000

特发性肺纤维化是一种原因不明的、局限于肺部的慢性致纤维化性间质性肺炎，组织病理学和/或高分辨计算机层面X 线成像术显示为普通间质性肺炎特征［1-2］。该病多发生于中老年人群，起病隐匿，临床表现为刺激性干咳、进行性加重的呼吸困难，80%以上的患者双肺底部可闻及吸气性爆裂音，50%～80%的患者可见杵状指。特发性肺纤维化长期的治疗效果欠佳，最终死于呼吸衰竭或感染，对家庭而言，是极大的经济负担和心理负担。为探讨联合应用糖皮质激素、小剂量红霉素、环磷酰胺治疗特发性肺纤维化的治疗效果，该科室2007年1月—2014年8月期间，联合应用免疫抑制剂环磷酰胺、小剂量红霉素、糖皮质激素，在治疗该病方面取得一定疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机选取该院收治的特发性肺纤维化患者50 例，患者均符合中华医学会呼吸分会制定的 《特发性肺间质纤维化诊断与治疗指南（草案）》诊断标准。男性28 例，女性22 例，平均年龄（58.5±5.0）岁，平均病程（6.5±2.1）。随机把患者分为观察组和对照组。两组在病程、年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 治疗方法

观察组：口服0.5 mg 醋酸泼尼松片（国药准字H51020776），患者3 次/d，连续使用15 d。每月复查胸部HRCT 一次，当胸部HRCT 显示渗出性病灶不再进一步吸收时开始减量至0.25 mg/（kg·d），至渗出性病灶不再进一步吸收时减量至0.125 mg/（kg·d）。口服环磷酰胺片（国药准字H22022673），起始剂量为25～50 mg/d，每7～14 d 增加25 mg，逐渐增加至最大剂量150 mg/d［3］。患者口服0.25 g/d 红霉素肠溶片（国药准字H51021946），3 次/d，连续使用15 d[4]。

对照组：口服醋酸泼尼松片（国药准字H51020776）、环磷酰胺片（国药准字H22022673），药物使用剂量、使用方法见观察组。3 个月后观察两组的治疗情况。

1.3 观察指标

（1）肺功能指标：最大肺活量（FVC）、肺总量（TLC）、弥散功能（DLco）；（2）胸部HRCT 表现；（3）血气分析指标：血氧分压（PaO2）、动脉血氧饱和度（SaO2）。（4）MMRC（美国胸科学会呼吸困难修正评分）评分，判定呼吸困难程度。评分标准：①0 分，没有气促、气短；②1 分，快步平地行走气短，不能快步连续上二层楼；③2 分，以自己的步速平地行走时必须停下来喘气，行走速度比同龄人慢,不能缓步连续上二层楼；④3 分，不能平地连续行走100 m，行走数分钟即觉气短，与人交谈时间稍长觉气短；⑤4 分，坐位休息状态下也自觉呼吸困难，日常生活完全靠别人服侍，不能自行穿脱衣服。

1.4 统计方法

2 结果

2.1 两组特发性肺纤维化患者治疗前后临床症状比较

观察组临床症状改善率为84.0%，对照组临床症状改善率为68.0%，观察组较对照组临床症状明显改善，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗前MMRC 评分差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组MMRC 评分为（.82±0.24）分，低于对照组（3.65±0.76）分，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗后临床症状比较

2.2 两组特发性肺纤维化患者治疗前后肺功能指标、动脉血气指标比较

两组在治疗前后，肺功能指标与动脉血气指标均有改善，观察组较对照组明显改善，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组SaO2 和PaO2 等指标比较（±s）

表2 两组SaO2 和PaO2 等指标比较（±s）

组别FVC（L）TLC（L）DLco（mmol/min/Kpa）实验组（n=40）对照组（n=40）t 值P 值3.62±0.46 3.24±0.401 5.78＜0.05 5.58±0.396 4.69±0.562 5.13＜0.05 22.10±3.41 21.40±3.86 4.67＜0.05

表3 两组治疗前后SaO2 和PaO2 指标比较（±s）

表3 两组治疗前后SaO2 和PaO2 指标比较（±s）

组别SaO2(%)治疗前治疗后PaO2(mmHg)治疗前治疗后观察组治疗组t 值P值79.6±7.3 80.5±2.0 0.085>0.05 91.6±4.9 81.3±5.4 9.861<0.01 55.52±4.02 56.79±4.51 0.303>0.05 71.00±4.63 56.95±4.87 14.738<0.01

2.3 两组特发性肺纤维化患者治疗前后胸部HRCT 变化

治疗前后，观察组磨玻璃阴影较对照组明显吸收。

3 讨论

到目前为止，特发性肺纤维化在发病原因和发病机制上尚无定论。多年的研究表明，该病和自身免疫异常有关，各种不同的刺激因子如吸烟，粉尘吸入，胃食管反流的慢性误吸，疱疹病毒、EB 病毒、腺病毒等慢性感染等,可能为IPF 发病的诱因。特发性肺纤维化仅局限于肺部，组织病理学表现为普通型间质性肺炎,患者往往以刺激性干咳起病，合并感染时可出现脓性痰。活动后气短并逐渐加重，活动耐力逐年下降，晚期静坐、静卧仍气短。体检发现，80%以上患者有典型肺部体征，吸气时双肺底可闻及爆裂音，50%～80%患者可见杵状指。患者肺功能检查没有气流阻塞，表现为限制性通气功能障碍、弥散功能障碍，一氧化碳弥散量（DLco）降低。血气分析表现为PaO2、PaCO2下降，患者通气血流比例失调，动脉血气化验、高分辨CT(HRCT)对IPF 的诊断有重要意义。以前认为，开胸肺活检是诊断IPF 的金标准。随着HRCT的出现和临床大量的病例积累，现在认为结合临床表现，对于有典型HRCT 表现的患者，不需要外科肺活检，HRCT 对于IPF 诊断的敏感性可以达到87%，特异性可以达到95%。典型的HRCT表现为双侧和下肺基底部为主，胸膜下分布的网状影，蜂窝影，牵拉性支气管和细支气管扩张，肺结构变形，有磨玻璃影。

IPF 是慢性、持续、发展的病程过程，临床表现没有特异性，个体的自然病程差异相当大，目前IPF 的治疗主要有抗炎药、免疫抑制剂、抗凝血药物、肺移植等。缺乏疗效确切的药物。激素是IPF 患者基础用药，早期应用糖皮质激素可以减轻肺泡的炎症，延缓肺纤维化发展，改善症状或停止症状进展，改善肺功能［5］。但是长期大量应用糖皮质激素有一定的副作用，如高血糖、消化性溃疡、诱发或加重感染、严重的骨质疏松，甚至出现肾上腺皮质功能减退等。多数学者认同的观点是不推荐单用高剂量激素0.5～1 mg/（kg.d）治疗特发性肺纤维化。2000年ATS/ERS 的IPF共识意见及中华医学会呼吸病学分会IPF 的诊断和治疗指南中推荐IPF 的治疗方案均为糖皮质激素与细胞毒药（环磷酰胺或硫唑嘌呤）联合使用［6］。研究证明，大环内酯类药物具有的抗炎和免疫调节双重作用，可以减轻肺泡炎症和纤维化。大环内酯类药物通过对中性粒细胞和炎症介质的影响而发挥抗炎作用。红霉素可抑制中性粒细胞对趋化因子的反应，减少肺组织中IL-1β、TGF-βmRNA 的表达等途径，达到抗炎和抗纤维化的作用[7]。红霉素可抑制淋巴细胞的活性和增殖，促进巨噬细胞分泌，增加NK细胞的活性。红霉素抑制淋巴细胞的母细胞转化作用强度与氢化可的松相当，同时抑制自身抗体的产生，对免疫反应显示双重的抑制作用。在我国2002年制定的特发性肺纤维化治疗指南中，提到可以针对该病应用小剂量红霉素长期口服。

该次研究中，观察组临床症状改善率为84.0%，对照组临床症状改善率为68.0%，观察组较对照组临床症状明显改善，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗前MMRC 评分差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组MMRC 评分为（.82±0.24）分，低于对照组（3.65±0.76）分（P＜0.05），这个结果和相关研究[8]结果类似，由此看出：联合应用上述药物治疗特发性肺纤维化，可以减少糖皮质激素的用量，减轻皮质激素的不良反应。

综上所述，联合应用糖皮质激素、免疫抑制剂、小剂量红霉素，对特发性肺纤维化有较好疗效。

[1]戈艳蕾，李丽华，王红阳，等.γ-干扰素联合口服激素治疗IPF 患者疗效观察[J].现代预防医学，2012,39（16）:4345-4350.

[2]黄振杰,汤艳,郑金旭.布地奈德吸入联合N-乙酰半胱氨酸治疗特发性肺纤维化[J].临床肺科杂志,2010,15(12):1755-1757.

[3]孔勤,陈民利.特发性肺纤维化发病机制的研究进展[J].中国比较医学杂志,2012,22(8):74-80.

[4]孙淑娟.大环内酯类抗生素的临床应用进展[J].中国执业药师，2011,8（6）：19-21.

[5]班健，特发性肺纤维化的治疗进展[J].临床肺科杂志，2011,16（9）：1432-1434.

[6]黄慧，李红杰，徐作军.特发性肺纤维化的药物治疗[J].临床药物治疗杂志，2011，9(6)：40-44.

[7]郭飞，赵铭山.特发性肺纤维化的药物治疗[J].医学信息：中旬刊，2011，24（3）：1191-1192.

[8]杨雪梅,王兴胜,魏燕,等.小剂量糖皮质激素、N-乙酰半胱氨酸联合治疗特发性肺纤维化的前瞻性随机对照研究[J].中华肺部疾病杂志,2012,5(3):233-239.