肝硬化患者凝血系统功能异常中医用药规律分析及病机探讨

田 露，吴秀艳，王天芳，薛晓琳，姜付泉，赵丰润，李婷婷

(北京中医药大学，北京100029)

肝硬化是一种肝细胞弥漫损害引起弥漫性纤维组织增生和结节形成，导致正常肝小叶结构破坏肝内循环障碍为特点的常见慢性肝病。肝硬化患者常有出血倾向。导致出血的原因很多，其中凝血与抗凝血平衡紊乱是其中的一个重要方面，而凝血系统功能正常是机体凝血与抗凝血平衡的基础。凝血系统由内源性凝血系统和外源性凝血系统组成，主要包括多种凝血因子。目前已知的凝血因子主要有14种，除FIV是Ca2+外，其余的凝血因子均为蛋白质。大多数凝血因子都由肝细胞合成，其中FII、FVII、FIX、FX的生成还需维生素K的参与，故又被称为依赖维生素K的凝血因子［1-3］。

临床上和文献报道中较常用的反映凝血系统功能的实验室指标有凝血酶原时间(PT)、凝血酶原活动度(PTA)、凝血酶原时间比值(PTR)、国际正常化比值(INR)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、肝促凝血酶原(HPT)、纤维蛋白原(FIB)等。其中PT、PTA、PTR、INR反映血浆因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的含量，APTT反映了血浆中内源凝血系统凝血因子(Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ)、共同途径中凝血酶原、纤维蛋白原和因子Ⅴ、Ⅹ的水平。TT延长见于低(无)纤维蛋白原血症和异常纤维蛋白原血症，血中纤维蛋白(原)降解产物(FDPs)增高，血中有肝素类或类肝素物质存在。HPT反映凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ的综合活性，FIB即凝血因子Ⅰ。肝硬化患者消化吸收功能欠佳，对凝血因子合成原料吸收不足;肝细胞弥漫性坏死，加之对维生素K的利用障碍，导致合成凝血因子能力不足;纤溶酶激活，凝血因子降解加速等多种原因共同导致了凝血因子减少，是导致肝硬化患者出现出血倾向的一个重要方面。其实验室指标异常表现为:PT延长，PTA相应降低，PTR、INR相应升高;APTT延长，TT 延长，HPT 延长，FIB 浓度减小［1-3］。

中医一般将肝硬化归属于黄疸、胁痛、积聚、臌胀等范畴。肝硬化患者鼻衄、齿衄、呕血、便血等消化道出血及皮下出血(紫斑、蜘蛛痣)等症均属于肝病血证范畴，其病因有别于其他血症，虚实错杂［4］。近年来，运用中医药方法对肝硬化患者进行干预的临床研究不断增多，凝血系统功能的改变常用来评价干预疗效。本文拟通过检索、分析、总结涉及运用中医药疗法使肝硬化患者凝血系统功能得到改善的文献报道，为治疗肝硬化凝血系统功能异常提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索方法 以“肝硬化”和“凝血”和“中医”，“肝硬变”和“凝血”和“中医”进行全文检索，系统检索了中国知网(1915年至今)、万方数据知识服务平台(1990至今)、中文维普科技期刊数据库(1989年至今)的期刊文献。

1.2 纳入标准 选择运用中医药疗法对肝硬化患者进行干预并使其凝血系统功能改善的临床研究文献报道。结果中包含反映凝血系统功能的指标并要有具体而明确的数值。若为设有对照组的研究，则要求干预组除应用所研究的中医药疗法外不应比对照组增加任何干预措施，要说明凝血系统功能实验室指标的改善情况在组间比较具有统计学意义。若无对照组，须说明凝血系统功能实验室指标的改善情况在治疗前后有统计学意义。

1.3 排除标准 对重复发表的文献，选择其中一篇比较完整者。排除以下文献:个案报道，文中出现明显错误者;研究对象为上消化道出血、腹水、慢性肝病、肝炎等患者，而肝硬化患者只作为研究对象的一部分;干预组和对照应用不同的中医药疗法并比较疗效，同一中医药疗法应用于不同证型肝硬化并比较疗效的文章。

1.4 资料的提取与分析 基于上述检索策略获得的文献，依据纳入排除标准，通过阅读题目、摘要和全文，选取符合要求的文献，建立Excel工作表，提取其发表年份、干预方法、干预对象所处病情阶段(代偿期/失代偿期)、治则、结果等。最后，对所提取的内容进行分析、归纳、总结。

2 结果

2.1 中药干预肝硬化患者凝血系统功能的治则总结依据以上检索策略共检索出期刊文献5 998篇，符合纳入排除标准的文章有19篇，其中14篇［5-18］研究中医药干预方法为口服给药，4篇［19-22］为静脉注射给药，1篇［23］为穴位注射给药。根据文章的干预方法和全文内容，总结19篇文献的治则，见表1。

表1 19篇文献的中医治则分析

2.2 口服中药改善肝硬化患者凝血系统功能的总结14篇口服给药的研究中，按干预对象的不同分类，对代偿期肝硬化患者进行干预的研究有2篇，对失代偿期肝硬化患者进行干预的研究有7篇，研究对象同时包括代偿期和失代偿期肝硬化患者和没有具体说明干预对象病情阶段的研究有5篇。干预研究所运用的中药方剂大部分为自拟方，中药以茯苓、黄芪、白术、丹参、鳖甲、当归等使用频次最多。经过干预，所检测的凝血系统功能实验室指标均得到改善。

2.3 静脉注射给药改善肝硬化患者凝血系统功能的研究 中药静脉注射液通过血管进入人体，大大提高了中药对人身的药物有效供给和生物利用率，提高了功效。用于治疗肝硬化并使其凝血系统功能得到改善的4篇文献的研究对象均为失代偿期肝硬化，中药静脉注射液有参麦注射液(1篇)和丹参注射液(3篇)。参麦注射液由红参、麦冬组成，主要作用为益气、养阴，丹参注射液的主要作用为活血化瘀。经过干预，所检测的凝血系统功能实验室指标均得到改善。

2.4 穴位注射给药改善肝硬化患者凝血系统功能的研究 穴位注射给药进行干预的研究是运用华蟾素注射液注射足三里穴。华蟾素具有清热解毒、活血化瘀、软坚散结的功效。足三里穴是人体强壮要穴，具有健脾和胃、补中益气、扶正培元、理气降逆等作用。文中未说明干预对象是处于何种分期，检测的与凝血系统功能相关的指标是PT，经过干预，PT缩短。

3 讨论

通过对中药干预肝硬化患者凝血系统功能的文献分析，检测反映凝血系统功能的指标主要包括PT、APTT、TT、FIB，治则中以活血化瘀/软肝散结、健脾/益气应用最多，说明肝硬化患者凝血系统功能异常与“瘀血”和“(脾)气虚”关系最密切。

瘀血是肝失疏泄的病理产物。不具有正常血液生理功能的血液，其成分组成必然是有别于正常血液，凝血因子缺乏、凝血系统功能异常便是其表现。肝硬化患者肝体木硬、门脉高压、脾大、侧枝循环开放、时腹刺痛、蜘蛛痣、肝掌、舌质紫暗、舌下络脉怒张、脉涩等症状体征皆属于中医“瘀血”范畴，且瘀血是伴随肝硬化始终的。从代偿期到失代偿期，活血化瘀/软肝散结的治法运用最多。在口服中药汤剂或成药干预研究中，丹参、鳖甲、当归使用最多。丹参、当归均能够祛瘀生新且各有侧重，鳖甲是常用的滋阴清热药，兼有软坚散结的功效。另外，通过注射丹参注射液使凝血系统功能得到改善。研究者一致认为可能与丹参注射液具有活血化瘀的功能，从而改善肝细胞功能，促进肝细胞合成凝血因子和调节凝血系统紊乱有关。瘀血存在，其本身就有凝血系统功能的欠缺，并影响着具有正常生理功能的新血生成，这可能与其影响肝细胞合成凝血因子有关。加之血不循经，溢出脉外，均导致肝硬化患者出现出血倾向。

健脾益气治则的应用，说明肝硬化患者多存在(脾)气虚的表现。肝硬化患者神疲乏力、短气懒言、抵抗力下降、腹胀、纳差、便溏、出血等皆是(脾)气虚之象。中医认为，气能生血、气能摄血。气能生血指血的组成及其生成过程均离不开气和气化，所生之血既有量又有质，是具有正常生理功能的血液，因此其凝血系统的功能是正常的;气能摄血指气能固摄血液在脉内循行而不溢出脉外。肝硬化患者多有(脾)气虚，脾胃消化吸收功能欠佳，而凝血因子的合成原料(主要是蛋白质)和维生素K均需从饮食中获得，这就导致凝血因子合成原料和维生素K消化吸收不足，这是(脾)气虚，气血生化无源，气虚血亏，气的固摄作用减退的表现。杜进军［24］通过文献总结，认为中医肝病的治疗方法很多，注重“从脾论治”是其重要原则之一。所以，健脾益气亦是改善肝硬化患者凝血系统功能的主要治则之一。口服中药中具有健脾益气作用的常用黄芪、白术等。黄芪能补中益气、补气生血，白术健脾燥湿、益气生血，参麦注射液具有益气养阴之功。穴位注射选取足三里穴，因其为胃经穴，具有提升人体正气的作用。

在干预中同时运用了疏肝、行气、理气、滋阴养血柔肝、清热解毒等治则。肝主疏泄，肝气条达有利于全身气血津液的输布，促进脾胃的运化，进而促进血液生成，防止出血。肝硬化患者存在肝的疏泄功能失常，气滞血瘀，或影响脾胃运化功能进而导致气血两虚，都会使血液中凝血因子含量异常，引起出血。滋阴养血柔肝一方面由于部分肝硬化患者存在阴虚血虚的证候，另一方面顺应了肝脏的生理功能。中医认为，肝藏血，即肝有贮藏血液和调节血量的生理功能，其中包含防止出血的重要作用。当机体出现阴虚血虚影响到肝的藏血功能则会出现出血倾向。这与肝脏失柔，肝体木硬，肝细胞广泛变性坏死，影响凝血因子合成是相通的。清热解毒针对的是湿热之邪。中医认为肝脏炎症、病毒复制、酒毒与湿热有关，湿热之邪的存在影响肝细胞的合成功能，不利于凝血因子的合成。利水的方法主要用于失代偿期肝硬化患者，因失代偿期肝硬化患者常伴有腹水。

根据以上分析，肝硬化患者凝血系统功能异常与“瘀血”和“(脾)气虚”关系最为密切。因此，治疗肝硬化患者凝血系统功能异常须考虑这两个因素，灵活运用活血化瘀和健脾益气疗法。

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