聚乙二醇干扰素α－2a对核苷酸类似物治疗后的慢性乙型肝炎患者疗效分析

袁建军，朱晓继

（江苏省如皋市博爱医院内科，如皋 226500）

近年来，核苷（酸）类似物（NAS）的运用使得越来越多的慢性乙型肝炎患者接受了较为规范的抗病毒治疗，但突出的问题是NAS经治患者停药后复发率高，长期服用易产生耐药，即使NAS治疗达到停药标准，即HBeAg血清学转换且接受了至少6月的巩固治疗，停药后复发率仍达到78%，同时67%持续治疗患者会因为耐药问题而发生病毒与血清学反弹［1－3］。

较NAS而言，干扰素具有免疫调节和抗病毒双重作用，且耐药率低。本研究通过随机对照试验探讨了恩替卡韦（ETV）和聚乙二醇干扰素α－2a（PEGIFNα－2a）联合应用的效果，旨在为临床 NAS经治慢性乙肝达病毒学应答者实现持久应答、安全停药提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取我院2008年5月～2012年4月份收治的慢性乙肝经ETV治疗达病毒学应答者共计54例，其中女性23例，男性31例，年龄25～68岁，平均年龄（42.8±11.9）岁，病程3年～11年，平均（8.7±3.8）年，所有病例符合下列条件：1）经ETV治疗者HBV－DNA≤2 000拷贝／mL；2）所有患者 HBsAg＜1 000IU／mL；3）血清总胆红素、直接胆红素均正常；4）干扰素治疗前中性粒细胞计数＞1×109／L，血小板计数＞50×109／L；5）近半年未接受免疫调节治疗；6）排除严重的心、肝、肺、肾功能障碍；7）排除代谢性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、失代偿期肝硬化、精神病及恶性肿瘤；8）排除甲型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎等病毒重叠感染；9）排除既往有精神性疾患或严重抑郁症者。两组患者性别、年龄、ALT、HBVM及HBV－DNA水平等方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 试验分组 根据治疗方法的不同，将患者随机分成单用ETV 组（对照组）28例，PEGIFNα－2a联合ETV组（观察组）26例。其中对照组给予ETV 0.5mg／d；观察组给予 PEGIFNα－2a180μg皮下注射，1次／w＋ETV 0.5mg／d。以上两组均连续用药48w并分别在24w、48w及治疗结束停药1年后对所有患者进行相关指标的检测和疗效分析。

1.2.2 检测方法 血样标本由南京金域医学检验所采用荧光定量聚合酶链式反应（PCR）测定HBVDNA，定量单位IU／mL和拷贝／mL的换算根据质量控制／样品定值进行对比得出。采用日本东曹公司生产的化学发光AIA1800分析仪及其配套的试剂进 行 HBV 血清标志物 （HBsAg、抗－HBs、HBeAg、抗HBe和抗HBc）的半定量检测。

1.3 统计学方法

采用SPASS 17.0软件进行数据统计分析，计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗第24周相关指标比较

两组患者在治疗第24周，观察组HBV－DNA不可检测率明显高于对照组，差异有统计学意义，而HBeAg转换率、HBeAg转阴率和HBsAg清除率与对照组相比差异无统计学意义（见表1）。

2.2 两组患者治疗第48周相关指标比较

两组患者在治疗第48周，观察组的HBV－DNA不可检测率、HBeAg转换率和HBeAg阴转率明显高于对照组，差异有统计学意义，而HBsAg清除率与对照组比较差异无统计学意义（见表2）。

2.3 两组患者停药后随访1年相关指标比较

两组患者停药后1年，观察组的HBV－DNA不可检测率、HBeAg转换率、HBeAg阴转率和HBsAg清除率明显高于对照组，差异有统计学意义（见表3）。

表1 两组患者治疗第24周相关指标的比较［n（%）］

表2 两组患者治疗第48周相关指标的比较［n（%）］

表3 两组患者停药随访1年相关指标比较［n（%）］

2.4 两组患者治疗后不良反应比较

两组患者治疗中出现发热、易疲劳、全身肌肉疼痛及消化道症状等不良反应，均可耐受，且通过对症处理好转，未影响后续治疗。观察组的不良反应尤其是发热、全身酸痛、消化道症状、脱发、骨髓抑制、精神症状高于对照组，主要由干扰素引起。

3 讨论

NAS治疗慢性乙肝难以实现持久免疫控制，HBeAg血清转换不持久，HBsAg清除率低，耐药高，且停药后易复发，而干扰素具有抗病毒和免疫调控双重作用，不直接杀伤或抑制蛋白，而是通过细胞产生抗病毒蛋白从而抑制HBV复制，增强NK细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞活力，起到免疫调节作用并增强抗病毒能力；HBeAg血清转换率高，HBsAg清除率增加，能通过有限疗程实现给药后的持久免疫控制［4］。对于 NAS血清达病毒学应答者，PEGIFNα－2a治疗可以巩固已有疗效，NAS诱导的HBV－DNA载量下降可部分重建T淋巴细胞免疫功能，为序贯或联合治疗提供理论基础［5，6］。NAS初治后T细胞功能有一定恢复，但免疫清除功能尚不完全，此时联合干扰素治疗可以明显提高机体抗HBV免疫能力，巩固已有疗效，实现持久的免疫控制，并且实现更高的治疗目标——停药后持久应答，从而实现安全停药。

本研究结果提示，两组患者在给药24w时除HBV－DNA不可检测率间差异有统计学意义，其它指标间的差异无统计学意义。随着用药时间延长，HBeAg转换率、HBeAg阴转率明显高于对照组，因此，HBsAg清除率明显提高以及适当延长联合治疗的疗程可以明显提高病毒学和免疫学应答［7］。在联合治疗期间可据HBV－DNA水平及HBsAg的应答情况决定疗程及如何停药，但应保证基本疗程至少6个月，一般1年左右，这是干扰素发挥降低肝癌发生率疗效的基础［8］。

在治疗过程中，联合用药的患者出现了一些不良反应，主要由干扰素引起，但大都可以耐受，未影响后续治疗，经对症处理症状都能得到减轻。

综上所述，增加PEGIFNα－2a治疗经ETV经治达病毒学应答慢性乙型肝炎比单用ETV更优，能使大部分患者实现持久免疫应答，直至安全停药。

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