利奈唑胺相关性血小板减少的主动监测研究

陈 超，郭代红，王东晓，王伟兰，朱 曼（解放军总医院药品保障中心，北京 100853）

利奈唑胺是治疗革兰阳性菌感染的有效药物，其结构独特、肾毒性轻微，在肝肾功能不全及老年感染患者中使用具有优势，但其导致的血小板减少发生率较高，尤其是对于重症监护患者，血小板减少症的发生将严重影响其预后，甚至与患者病死率密切相关[1]。本课题组曾开展病例回顾性研究[2-4]，获得了利奈唑胺相关性血小板减少的发生率、严重程度以及发生特征，并评估了危险因素和预测指标，但是人工研究费时、耗力且时间滞后，无法作为常规监测方式进行开展。为此，本课题组自主研发了住院患者药品不良事件主动监测与评估警示系统，可以实现药品不良事件（adverse drug events，ADE）的自动识别、辅助评估、风险警示[5]，本文利用该系统对利奈唑胺相关性血小板减少进行效果论证，以期为医院药品安全性监测提供一种新的思路和实用高效的技术工具。

1 资料与方法

1.1 研究对象

利用住院患者药品不良事件主动监测与评估警示系统，制定监测计划，回顾性随机监测2013年1月10日至2013年10月10日期间解放军总医院的住院患者。

1.2 利奈唑胺相关性血小板减少主动监测的事件配置器参数设置

基于世界卫生组织（WHO）制定的化疗急性/亚急性毒副反应表现/分度标准[6]和美国俄克拉荷马大学卫生科学中心采用的药物相关性血小板减少标准[7]，设计“血小板减少”事件配置器母版，在此基础上根据监测目的和监测药物的特点调整参数，包括入选标准、排除标准、筛选标准和严重程度分级。详见图1。

图1 利奈唑胺相关性血小板减少主动监测的事件配置器Fig 1 The event configurator of linezolid-related thrombocytopenia

1.2.1 病例入选标准 经静脉途径使用利奈唑胺注射液（斯沃）；年龄≥18岁；临床资料及用药医嘱完整、准确、可靠。

1.2.2 病例排除标准 1）患者存在急性重症胰腺炎、系统性红斑狼疮、肝母细胞瘤、重度肝硬化或合并使用肝素、接受化疗；2）使用利奈唑胺前，血小板值异常减少（＜ 100×109·L-1）与增多（＞ 400×109·L-1）；3）血液科、肿瘤科相关病区；4）系统预设自动分层过滤“临时医嘱”和“血小板计数指标缺失”的病例。

1.2.3 利奈唑胺相关性血小板减少的筛选标准 利奈唑胺致血小板减少目前尚无统一的诊断标准，根据美国俄克拉荷马大学卫生科学中心采用的药物相关性血小板减少标准[7]，重点关注严重血小板减少的发生情况，故将用药后血小板计数低于正常下限（即＜ 100×109·L-1）或用药后血小板计数小于正常下限的75%者均列为报警触发条件。

1.2.4 血小板减少严重程度分级 根据世界卫生组织（WHO）制定的化疗急性/亚急性毒副反应表现/分度标准[6]，按血小板计数下降程度分为4级，Ⅰ级：（75 ～ 100）×109·L-1；Ⅱ级：（50 ～ 75）×109·L-1；Ⅲ级：（25 ～ 50）×109·L-1；Ⅳ级：（0 ～ 25）×109·L-1。

1.3 评价内容与标准

基于住院患者药品不良事件主动监测与评估警示系统的主动监测结果，对自动筛查出的阳性病例，通过系统“辅助评估”功能进行人工评价，由呼吸专科临床药师对常规病例中的报警病例进行关联性评价，并筛选出典型病例（很可能相关），由肿瘤专科临床药师对因疾病、病区混杂的预排除病例进行关联性再评估，确认阳性病例。

临床药师结合患者临床背景，参照如下标准进行评估：1）发生血小板减少前应用利奈唑胺，且停用该药后血小板减少症状减轻或血小板计数恢复正常；2）起病前仅用了利奈唑胺，或同时使用了其他药物，但在停用该药后继续使用其他药物不影响血小板计数；3）基本排除其他可导致血小板减少症的原因；4）重新使用该药后血小板减少症又复发。4项都符合可确诊，符合前3项为很可能相关，符合第1项为有可能，不符合第1项为不可能。

1.4 统计学处理

采用SAS 9.1.3统计学软件，对计量变量用t-检验（参数）和Mann-Whitney U 检验（非参数），对计数变量采用卡方检验分析各指标的组间差异性，检验水准α = 0.05。

2 结果

2.1 病例自动筛查及再评估情况

系统自动监测746份病例，共计899例次用药患者，累计耗时5分41秒。获得常规病例175例次，其中报警41例次，未发生血小板减少症134例次，由呼吸科临床药师（师资）评估确认阳性病例25例次，阳性预测值60.98%，发生率为15.72%，其中出现Ⅲ级和Ⅳ级血小板下降13例，8例发生血小板计数低于基线值的75.00%，发生率为4.57%。

系统自动预分层排除“无法评价”或“疑难鉴别”的病例724例次，按照前期系统设计方案和事件配置器排除标准，在排除“指标缺失”150例次和“临时医嘱”50例次之后，系统对基值异常、合并使用肝素、疾病混杂的排除病例再次进行分层自动监测。获得如下结果：基值异常244例次（报警血小板计数低于基线值的75% 有59例次，24.18%），合并使用肝素187例次（报警112例次，59.89%），疾病混杂93例次（报警30例次，32.26%）。由于疾病混杂为肿瘤、血液、风湿免疫特殊患者，自动报警率在临床解释可信范围内，故由肿瘤专科临床药师（师资）再次评估确认，阳性病例4例，可能无关15例，无法评价11例，阳性预测值13.33%。具体见表1。

表1 利奈唑胺相关性血小板减少的系统自动监测结果及再评估情况Tab 1 Active surveillance and re-assessment results of linezolid-related thrombocytopenia

2.2 典型病例的基本特征

系统获得典型病例4例，使用“特征分析”功能获得利奈唑胺相关性血小板减少的发生特征（中位时间），用药后7 d（中位）降至正常值下限，停药后第2天（中位）降至最低值，停药后5.5 d（中位）恢复，其中1例输注血小板。

2.3 相关因素分析

对使用利奈唑胺发生和未发生血小板减少症患者的基本情况进行组间分析，结果显示在年龄、BMI、体质量、是否危重症患者的组间差异有极显著统计学意义（P ＜ 0.01），见表2。

表2 利奈唑胺致血小板减少的相关因素分析Tab 2 Analysis of demographic and clinical data about relevant factors of linezolid-associated thrombocytopenia

3 讨论

3.1 系统具有较高的监测效能

利奈唑胺说明书中Ⅲ期阳性药物对照的临床研究结果显示，成人出现明显血小板减少（定义为低于正常值或基础值的75%）的发生率为2.4%（发生率范围为0.3% ～ 10.0%）[8]。国内外上市后的临床观察文献报告表明，利奈唑胺的相关性血小板减少明显高于说明书的临床研究结果，发生率从7.4% ～ 38.7%不等[9-13]，存在差异的主要原因包括样本量、纳入人群、排除标准、判定标准等。本研究监测结果显示，利奈唑胺相关性血小板减少（定义为低于正常值）的发生率为15.72%（n = 175），血小板计数最低值≤50×109·L-1者占7.43%，血小板计数低于基线值75%的发生率为4.57%，均在已知医学文献研究结果的可信范围内，且典型病例发生特征的测算与临床个案报告具有一致性[14-15]。

系统自动报警病例经临床药师人工评估后，排除可能无关13例，无法评价3例，主要是由于患者病情进展，合并重症感染、多脏器功能衰竭等，而无法判断利奈唑胺对血小板减少的主导作用。该系统论证结果表明，常规病例的阳性预测值达到60.98%，提示系统报警准确率高，可有效降低ADR漏报率，大幅节省人力和时间。此外，血小板减少症事件配置器可在母版的基础上，根据每次监测药物的特点，灵活调整参数配置，如在“触发条件”可选择用药后相比血小板基值的变化幅度，能够根据监测目的选择“入组人群”，设定“排除标准”，筛选“可疑合并用药”，有助于重点监测、早期发现、积极评估和干预。

3.2 预排除病例的再评估处理思路可行

系统论证结果表明，常规病例的阳性预测值较好，已达到60.98%，系统前期的“预排除病例再评估处理”的设计思路切实可行。由于基值异常与合并使用肝素的病例报警率远远超过了临床解释可信范围、事件发生规律的现有研究结果，可基本排除目标药物导致不良事件的主导因素，因此可作为争议病例进行特别研究。而诊断/病区混杂的排除病例，经专科临床药师评估后阳性预测值仅为13.33%，远低于常规病例的报警效果。药师判定为假阳性病例的主要原因集中在同时进行化疗、使用甲氨蝶呤等，与监测目标药物关系较弱，而判定为“无法评价”的病例是无法判定混杂因素的干扰程度，肿瘤患者作为一类特殊的患病人群，鉴别较复杂，可考虑设计更有针对性的专科监测模块。

3.3 利奈唑胺相关性血小板减少的危险因素分析

本研究亦利用系统对利奈唑胺致血小板减少的相关因素进行了分析，结果提示高龄、低体质量、低体质量指数、重症患者更易发生血小板减少症，与本课题组前期人工监测研究结果[2-4]和国内外文献[10-13，16-17]的报道一致。Hiraki Y等[18]最新研究表明，利奈唑胺血药浓度与血小板减少症发生率存在浓度依赖性正相关，而在肥胖患者中因利奈唑胺的非酶促氧化增加而导致其更快的体内清除，所以笔者认为可尝试开展利奈唑胺按体质量给药的PK/PD及发生机制的研究，如在低体质量患者中调整合适剂量，以寻求降低相关性血小板减少发生率的对策。本研究中ICU危重症患者的血小板减少发生率为31.25%，明显高于总发生率15.72%[OR = 4.59，95%CI = 1.97 ～10.68]，据报道危重患者在使用利奈唑胺的过程中发生血小板减少的相关因素包括用药时间、入住ICU 24 h急性生理、慢性健康状况Ⅱ（APACHEⅡ）评分及并发症（血流感染、急性心肌梗死、多脏器功能不全）[19]。对于危重患者，由于病理生理条件下存在影响药物体内分布和排泄的多种因素，如水肿、液体治疗、积液、术后引流、低蛋白血症等，可能导致不同患者使用相同剂量的利奈唑胺后，血浆水平、组织浓度产生较大波动。此外，系统自动提示了报警病例用药前的肝肾功能、白蛋白水平、凝血功能、感染指标等情况，自动记录了合并可疑用药，并自动计算用药疗程，这些均有可能是利奈唑胺致血小板减少症的影响因素，但因医疗数据记录和导出权限问题，暂未在本文中进行系统分析。

药源性血小板减少症是由于某些药物使周围血液中血小板计数减少（低于正常值）而导致的出血性疾病。经本研究效果论证，住院患者药品不良事件主动监测与评估警示系统可以实现药物相关性血小板减少的快速识别和辅助评估，并能够初步测算发生特征和危险因素，有助于严重药源性疾病的早期防控，具有实际应用价值和良好的应用前景。但对于药源性血小板减少症，除血小板和全血细胞减少等特异性较高的实验室检查提示外，临床表现还包括出血症状，如皮肤瘀点、瘀斑、黏膜出血、牙龈出血、消化道出血、血尿或阴道出血，甚至颅内出血，较严重的患者同时还可能涉及全身症状，如寒战、发热、无力、全身酸痛、恶心、呕吐、头痛、腹痛、关节痛、皮肤瘙痒与潮红等，这些症状性描述通常被记录在病历中，系统目前暂无法进行“关联”识别和“强化”暴露，存在一定的局限性，所以下一步拟在本研究工作基础之上，逐步添加文本信息提取、特异药物触发等多原理共用的识别规则，以全面提高系统的监测效能。