血清人附睾分泌蛋白4与CA-125联合检测诊断卵巢肿瘤的价值研究

陆中奎，侯有矶，邓勇莹，梁天文（.广东省佛山市顺德区龙江镇龙江医院检验科，广东 佛山 5838；.中山大学中山医学院，广东 广州 50089）

卵巢肿瘤是女性生殖系统常见的三大肿瘤之一，近年来随着肿瘤标志物（Tumor marker，TM）广泛应用于肿瘤的诊断，对肿瘤的早期诊断、病情检测、判断预后有着重要的意义。因此笔者检测了血清人附睾分泌蛋白4(HE4)和CA125在健康妇女、卵巢良性肿瘤及卵巢癌患者术前血清浓度，探讨其作为肿瘤标记物用于卵巢癌早期诊断、判断预后的价值，以期建立一种早期诊断卵巢癌的快捷、特异、敏感的方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选择100例龙江医院妇产科住院或门诊并进行了初次手术治疗的盆腔肿物患者。其中，恶性卵巢肿瘤和良性卵巢肿瘤各50例。恶性组中，年龄25～72岁，平均55.7岁；病情程度：Ⅰ期8例，Ⅱ期9例，Ⅲ期18例，Ⅳ期15；绝经前23例，绝经后27例。良性组中，年龄23～71岁，平均54.8岁；卵巢子宫内膜异位囊肿17例，卵巢浆液性囊腺瘤8例，卵巢黏液性囊腺瘤8例，卵巢成熟畸胎瘤15例，卵泡膜细胞瘤2例。另选择无内科慢性病史，血液学检测阴性，肝肾功能正常，B超等检查正常的健康女性50例为对照组。主要设备雅培i2000全自动化学发光仪、高速离心机、－20℃冰箱、2～8℃试剂库等。

1.2 方法：①所有对象均清晨空腹采血，采集术前2～3 d空腹肘静脉全血3～5 ml，置于未加抗凝剂的试管中，标本在室温下静置1 h，离心机离心后（3000 r/min）取上清，保存在－20℃冰箱。②采用全自动微粒子酶免化学发光法检测血清中HE4和CA125的水平，病例血清和仪器由龙江医院检验科收集并提供检测，比较各组中HE4和CA125浓度，分析卵巢癌患者血清中CA125和HE4的表达水平与不同临床病理特征的关系。③将血清HE4值分为50 pmol/L、75 pmol/L、100 pmol/L和150 pmol/L 4个水平上限，以卵巢良性肿瘤患者为参考，观察其在不同界值点时对卵巢癌的诊断价值。④以卵巢良性肿瘤患者为参考，以血清HE4最佳界值点为标准，分析血清HE4及CA125单独或联合检测卵巢癌的价值，其中任一指标高于正常值即定为阳性。

1.3 统计学处理：使用SPSS 13.0对各项资料进行统计、分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组HE4、CA125水平比较：恶性组患者血清HE4、CA125水平明显高于良性组和对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

表1 三组受试者HE4、CA125结果比较

2.2 HE4、CA125的诊断价值分析：以75 pmol/L作为血清HE4的最佳临界值，诊断恶性卵巢肿瘤的敏感性为82.7%，特异性为87.4%。以50 U/ml作为CA125的最佳临界值，诊断恶性卵巢肿瘤的敏感性为75.2%，特异性为78.6%。HE4和CA125联合诊断恶性卵巢肿瘤的敏感性为88.3%，特异性为81.9%。ROC显示，HE4具有最大的AUC（0.91），其次为（0.89）。恶性组以良性组为参照时，HE4的AUC为0.92，而CA125的AUC为0.90，HE4联合CA125诊断的AUC为0.94，即HE4在恶性卵巢肿瘤组中以良性组为参照时有诊断意义。

2.3 诱发恶性卵巢肿瘤高危因素分析：将对照组与恶性组进行单因素回归分析，归入2分类Logistic回归方程，筛选出恶性卵巢肿瘤的高危风险因素，发现月经周期小于30 d、月经不规则、初潮年龄小于13岁为恶性卵巢肿瘤的高危因素，2.17（95%可信区间：1.1～4.2），1.93（95%可信区间：1.0～3.3），1.62（95%可信区间：0.9～2.8）。见表2。

3 讨论

卵巢肿瘤是女性生殖系统常见的三大肿瘤之一，死亡率居妇科恶性肿瘤首位，严重威胁着女性的健康[1-3]。卵巢肿瘤组织类型复杂，且有良性、交界性、恶性之分。卵巢癌发病比较隐匿，早期多无临床症状或体征，但很早就出现了盆、腹腔内淋巴转移或种植扩散，因此就出现了转移早诊断晚的特点[4]。卵巢癌患者在早期若能得到有效治疗，5年生存率可达到80%～90%。虽经近年成功地探索出了在肿瘤细胞减灭术的基础上进行辅助化疗的治疗策略，但晚期卵巢癌的5年生存率仍为20%～30%，且其复发率也很高[5]。因此提高卵巢癌的早期诊断显得尤其重要，对于提高患者生存率有重要意义。

表2 自变量及有关参数的估值

临床上卵巢癌的诊断主要依据患者的年龄、肿瘤家族史、盆腔包块等综合因素。物理检查手段因各自特性有很多局限性和不全面性。血清癌抗原125（Cancer antigen 125，CA125）是目前临床上应用最广泛的卵巢癌的肿瘤标志物，其价值己得到肯定，但是CA125组织和器官的特异性低，早期诊断率较低，同时在生理状态（如妊娠）、一些非恶性疾病（如子宫内膜异位症、盆腔炎性反应、子宫肌瘤、子宫内膜异位症）和非妇科恶性肿瘤疾病（如乳腺癌、肠癌、胸膜炎等）中也会出现不同程度的升高，对卵巢癌特异性不高。因此临床需要寻找一种或多种肿瘤标志物与CA125联合检测，以提高卵巢癌的早期诊断率及敏感度和特异度。人附睾分泌蛋白4（HE4）是一种新的卵巢癌肿瘤标志物，1991年，Kirchhoff等首先报道，他们从人的附睾远端上皮细胞中克隆到HE4基因的cDNA，同时发现，HE4可能是一种与精子成熟相关的蛋白酶抑制剂，所以认为HE4是附睾特异性、生殖相关的蛋白，研究表明，它在卵巢上皮性癌中含量高，在正常组织及良性肿瘤中含量极低，提示其对卵巢癌诊断有一定的价值[6-7]。

本研究发现，恶性组患者血清HE4、CA125水平明显高于良性组和对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。HE4联合CA125诊断的AUC为0.94，两者联合可明显提高诊断恶性卵巢肿瘤的敏感性。2008年Morre等研究发现单独检测HE4对卵巢癌有较高的敏感性，且诊断价值优于CA125，而联合HE4和CA125检测对卵巢癌的敏感性最好。本研究将CA125和HE4两种肿瘤标志物联合检测，探讨其在卵巢癌诊断中的价值。

综上所述，检测血清HE4和CA125在健康妇女、卵巢良性肿瘤及卵巢癌患者术前血清浓度，探讨其作为肿瘤标记物用于卵巢癌早期诊断、判断预后有很好的价值，且HE4在恶性卵巢肿瘤组中以良性组为参照时有诊断意义。

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