补肾活血法与西医治疗血管性痴呆疗效比较的Meta分析

郭 强，朱玉霞，赵 欢，陈 秋

（1成都中医药大学临床医学院，成都 610072;2成都中医药大学附属医院）

血管性痴呆归属中医学“呆病”、“健忘”及“痴呆”等范畴。中医认为血管性痴呆是以肾虚为本，瘀血内阻为标，元神为之迷蒙，使气血精津难以上输，导致脑乏清阳之助，津液之濡，出现神思迟钝和遇事善忘等症状。中医补肾活血法是补肾填精法和活血化瘀法的有机结合，一方面对肾精不足、脑髓亏虚者可以起到补肾填精的作用，使其肾精得固、髓海得充;另一方面，对瘀阻脑络、痰浊蒙窍者起到活血化瘀、通络涤痰的作用。2012年11月～2013年7月，我们收集了以补肾活血法理论采用中医或中西医结合治疗与西医治疗血管性痴呆疗效对比的随机对照文献，对中医或中西医结合治疗血管性痴呆的临床疗效进行系统评价，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入及排除标准 ①研究类型:随机对照试验、半随机对照试验或只要有随机字样而未说明具体随机方法的临床对照试验，无论是否使用盲法。②研究对象:符合中医或西医血管性痴呆诊断标准，患者年龄、性别、种族、来源及疾病严重程度不限。③干预措施:治疗组采用以补肾活血法为基础的中医或中西医结合治疗，对照组为单纯西医药物治疗。④结局指标:包括临床总有效率及治疗前后简易智力状态速检表（MMSE）评分。疗效评价标准参考文献［1］计算临床总有效率。⑤排除标准:临床试验设计有明显错误或缺陷或经相关查询提供资料不详者;未进行组间均衡性比较者;文中无明确排除标准或排除标准不全面者;动物实验。

1.2 文献检索策略 中文检索词为补肾法、活血法、补肾活血法、血管性痴呆。英文检索词为tonifying kidney、tonifying kidney and activaing blood、activaing blood、vascular dementia、VD。采用主题检索与自由检索相结合的方式，计算机检索Cochrane Library、EMBASE、MEDLINE、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数字化期刊全文数据库及中文科技期刊数据库（VIP）数据库（包括学位论文、会议论文等文献）。手工检索纳入研究文献所采用的参考文献、国内《中国中西医结合杂志》、《中医杂志》等10余种中医药杂志。文献截止时间为2013年7月。

1.3 资料提取与质量评价 由2名评价员独立阅读文献，根据纳入、排除标准筛选文献、提取数据，通过交叉核对讨论或与第三位研究员协商解决可能的分歧。根据Cochrane评价手册5.1.0提供的评价标准进行质量评价:①具体随机分配方法;②分配方案是否隐藏;③是否采用盲法;④结果数据的完整性;⑤是否选择性报告研究结果;⑥其他偏倚来源。在所有条目中，回答“是”表明存在低偏倚风险，回答“否”表明高偏倚风险，回答“不清楚”表明不确定偏倚风险。

1.4 评价指标 对临床总有效率及MMSE评分进行评价。

1.5 统计学方法 文献质量评价方法采用Cochrne协作网提供的RevMan5.2进行Meta分析。首先进行各研究结果间的异质性检验（检验水准为0.05），若研究结果间出现统计学同质性（P＞0.1，I2＜50%），分析方法采用固定效应模型。反之，各研究结构间出现统计学异质性（P≤0.1，I2≥50%），采用随机效应模型，同时根据异质性出现的原因进行亚组分析。潜在的发表偏倚用漏斗图分析。连续变量采用MD作为测量指标，分类变量用OR或RD作为测量指标。上述结果均给出95%可信区间（95%CI）。若异质性过大，则仅进行描述性分析。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征 最初收集文献156篇，通过阅读文题、摘要，根据纳入及排除标准，最终共纳入随机对照试验文献12篇［2～13］，纳入文献的基本特征见表1。纳入文献治疗组、对照组总有效率及MMSE评分比较见表2。

2.2 纳入研究的质量评价 ①基线情况:有12篇文献［2～13］交代基线资料具有可比性;②随机方法:有8 篇文献［4，6～8，10～13］只交待“随机”等字样，分组方法不清楚，有 4 篇文献［2，3，5，9］采用随机数字表法分组;③分配方案隐藏:文献均未描述;④盲法:1篇［5］采用单盲法随机分组，2 篇［2，3］采用双盲，具体方法未说明，其余 9 篇［4，6～13］均未采用盲法;⑤其他:文献均未交待失访或退出情况。

2.3 总有效率 8 篇文献［2～4，6，10～13］之间没有异质性（P=0.78，I2=0%），采用固定效应模型分析，采用补肾活血法以中医或中西医结合治疗血管性痴呆的总有效率高于西医药物治疗（RR=1.35，95%CI=1.20 ～1.51，P＜0.01）。见图 1。

2.4 MMSE 评分 12 篇文献［2～13］之间没有明显异质性（P=0.14，I2=32%），采用固定效应模型分析，采用补肾活血法以中医或中西医结合治疗血管性痴呆的MMSE评分优于西医药物治疗（WMD=1.90，95%CI=1.33 ～2.40，P＜0.01）。漏斗图说明可能存在发表偏倚。见图2。

3 讨论

血管性痴呆是指因脑血管疾病造成的脑部损伤所致的获得性智力损害［14］，目前尚无特效治疗药物。现代医学治疗本病以缓解与胆碱能神经脱失相关的症状、提高乙酰胆碱水平为主。临床常用药物包括尼莫地平、双氢麦角毒碱及多奈哌齐等。尼莫地平是钙通道阻滞剂，可减少细胞膜钙离子通道开放数目，保护神经元免受多种因子的损害。双氢麦角毒碱是一类麦角胺类药物，能有效扩张血管，降低脑血管阻力，增加脑血流量，增强脑对氧和葡萄糖的摄取利用，还可增加大脑内多巴胺的合成和释放，有利于神经递质的传导。多奈哌齐为可逆性胆碱酯酶抑制剂，是目前惟一有循证医学证据的西药，可延缓和阻止神经元变性、坏死，增加受损脑组织局部血流量。但临床上本病的治疗效果并不理想，且多数西药价格昂贵，服药周期较长。

表1 纳入文献的基本特征

表2 纳入文献治疗组、对照组总有效率及MMSE评分比较

图1 两组总有效率Meta分析结果

图2 两组MMSE评分Meta分析结果

中医认为血管性痴呆病性属本虚标实，虚实夹杂。肾精亏虚、瘀血阻络是其主要病机。肾气虚衰、鼓动无力、血运失调或肾精不足、血亏液乏、血脉不充而为瘀，即肾虚血瘀;本以肾虚为主，标以血瘀为重。中医以补肾益气活血法作为本病治疗原则。补肾活血是补肾和活血的紧密结合，补肾而气旺，气旺则生精，而化瘀可使脑络通利，血行流畅。近年研究证实，补肾活血法具有调节神经及内分泌的作用，可增强机体免疫力、改善血液循环，是治疗各种老年病及延缓衰老的常用方法之一。研究表明，补肾活血方改善血管性痴呆主要是通过对星形胶质细胞、神经肽、神经营养因子、血管内皮细胞生长因子等的调节，干预脑缺血损伤的形成，起到保护受损神经元及改善脑缺血的作用，进而改善患者的学习记忆能力。同时，补肾活血方可显著提高痴呆大鼠的Y迷宫正确次数，降低其血清IL-2、TNF-α水平。现代药理学研究表明，补肾药物具有提高超氧化物歧化酶活性、清除自由基、抗氧化、降脂及抗血栓的作用。活血药物可抗自由基损伤、抗血小板聚集、扩张血管及增加脑组织血流量。以上因素均可能是补肾活血方治疗血管性痴呆的药理基础。本研究所纳入的文献中，以补益肾精为主的中药多为熟地黄、山茱萸、益智仁、远志、怀牛膝和石菖蒲等，以活血化瘀为主的中药多为当归、川芎、桃仁、红花、丹参和鸡血藤等，在此基础上结合辨证论治，各文献所采用的组方或重在温补肾阳，药选肉苁蓉、淫羊蕾等;或重在滋补肾阴，药选熟地黄、山萸肉等;或重在醒脑益智，药选石菖蒲、远志等;久病入络药选水蛭、地龙等。

本研究Meta分析存在一定局限性，包括纳入文献对随机化的描述不够清晰，多数文献随机分配方案是否隐藏未描述，部分文献未采用盲法，所纳入文献的质量不高，结果有夸大治疗组疗效的嫌疑，可靠性降低，且各文献对于对照组的处理方法不同、纳入文献的样本量偏小，因此尚需设计严密实施科学的大样本研究进一步证实。

综上所述，采用补肾活血法理论以中医或中西医结合治疗血管性痴呆在提高总有效率、改善MMSE评分方面优于单纯西药治疗。

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