羟苯磺酸钙治疗慢性肾脏病疗效的Meta分析

张如玉，肖爱国，孙 东，，3

(1徐州医学院内科学与诊断学教研室，江苏徐州221002;2伊犁哈萨克自治州奎屯医院;3徐州医学院附属医院)

慢性肾脏病(CKD)发展到终末期肾衰竭阶段时仅能依靠透析或者肾移植等替代治疗，常给患者和社会造成巨大经济负担。因此，寻求一种有效而又廉价的非透析疗法(特别是防治早期CKD的方法)成为国内外专家关注的焦点。羟苯磺酸钙是一种微血管保护剂，可降低全血、血浆黏度及血小板黏附性，改善微循环的血流状态［1］，抑制基底膜胶原蛋白产生，减少细胞外基质，从而起到改善肾功能的作用［2］，最早用于糖尿病视网膜病变的研究中［3］。目前，已有不少学者对羟苯磺酸钙治疗不同病因CKD的疗效进行了研究，但单一样本量小，且临床对照试验少。现对羟苯磺酸钙治疗CKD的疗效及安全性进行Meta分析，旨在为羟苯磺酸钙的临床应用提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 以英文关键词“chronic kidney disease(CKD)，chronic renal dysfunction，chronic renal failure(CRF)，Calcium dobesilate”，中文关键词“慢性肾脏病、慢性肾功能不全、慢性肾衰竭、羟苯磺酸钙”检索近十年Cochrane Database of Systematic Reviews、Medline、EMbase、PubMed、知网等数据库。收集评价羟苯磺酸钙治疗CKD疗效及安全性的文献。

1.2 文献纳入及剔除标准 纳入标准:①无论是否隐藏或采用盲法，研究类型须为随机对照试验(RCTs)。②研究对象诊断为CKD(原发病包括慢性肾小球肾炎、糖尿病肾病、高血压肾病、多囊肾等)，血肌酐(SCr)＞133 μmol/L，采用保守疗法治疗，均未行透析治疗。③研究对象在性别、年龄等方面的差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。④对照组给予常规治疗，包括优质低蛋白、低脂低磷饮食，用降压药控制血压及清除毒素等对症治疗;实验组在对照组的基础上加用羟苯磺酸钙;结局指标包括24 h尿蛋白定量(24 h UP)、SCr、血尿素氮(BUN)、肌酐清除率(CCr)及尿酸(UA)。剔除标准:①研究对象有严重的心脑血管疾病或正在接受糖皮质激素治疗;具有促使肾功能恶化的可逆因素;近期接受手术治疗或肝功能异常，有消化道出血或严重的水电解质、酸碱平衡紊乱;有感染、休克或急性透析指征;②动物实验及体外细胞实验。

1.3 文献质量评价 由2名研究者按照Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention质量评价标准［4］对每篇文献的质量进行独立评价:主要包括研究是否做到分配隐藏和采用盲法;随机分组方法是否充分;是否有意向性治疗分析;是否报道退出(或失访)人数及原因，基线是否具有可比性。完全能满足以上评价内容的研究为A级，只有部分能满足者为B级，完全不能满足者为C级。

1.4 统计学方法 采用Revman5.2软件分析本系统评价的各项结局指标。二分类变量采用相对危险度(OR)及其95%CI为疗效分析的统计量，连续性变量采用均数差(MD)或标准化均差(SMD)及其95%CI为疗效分析的统计量。各研究间具有统计学同质性(P ＞0.1，I2＜50%)时，采用固定效应模型进行合并分析;各研究间具有统计学异质性(P≤0.1，I2＞50%)时分析其异质性来源，若存在统计方法异质性而无临床异质性、无法判定异质性来源或结果差异无统计学意义，采用随机效应模型进行分析。同时，对研究较多的指标采用漏斗图分析是否存在发表偏倚。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究的基本数据 初检相关文献70篇，最终纳入分析的共10篇文献［4～13］、973例患者，其中实验组559例、对照组414例。纳入文献的基本数据详见表1。

表1 纳入文献的基本数据

2.2 纳入研究的方法学质量 纳入的10篇RCTs均提及随机并进行基线比较，但未指出具体的随机化分组方法，均未采用分配隐藏及意向性治疗分析、未提及用盲法，1篇有研究对象退出(或失访)，文献的方法学质量等级为B级7篇、C级3篇。

2.3 临床指标 ①24 h UP:共纳入6 项研究［5，8～12］，各研究间无异质性(P=0.72，I2=0%);固定效应模型分析显示治疗后实验组24 h UP低于对照组，差异具有统计学意义(MD=-0.66，95%CI为 -0.79～-0.52，P ＜ 0.000 01)。②SCr:共纳入 10 项研究［4～13］，各研究间无异质性(P=0.66，I2=0);固定效应模型分析显示治疗后实验组SCr高于对照组，差异具有统计学意义(MD=-101.93，95%CI为-111.22～ -92.64，P ＜0.000 01)。③BUN:共纳入10项研究［4～13］，但结果分析不稳定，剔除差异较大的研究［4，9］后各研究间具有同质性(P=0.21，I2=28%);固定效应模型分析显示治疗后BUN实验组低于对照组，差异具有统计学意义(MD=-3.73，95%CI为 -4.59～ -2.88，P ＜0.000 01)。④CCr:共纳入7 项研究［4～9，13］，各研究间无异质性(P=0.97，I2=0);固定效应模型分析结果显示治疗后实验组CCr高于对照组，差异具有统计学意义(MD=4.28，95%CI为3.63～4.92，P ＜0.000 01)。⑤UA:共纳入4 项研究［4～7］，各研究间具有同质性(P=0.27，I2=23%);固定效应模型分析显示治疗后实验组尿酸低于对照组，差异具有统计学意义(MD=-118.54，95%CI为-131.57～ -105.50，P ＜0.000 01)。⑥不良反应:8 项研究［4，6～9，11～13］报道的不良反应包括轻度的转氨酶升高(未停药，治疗结束后恢复正常)及头晕、乏力、上腹部不适(治疗结束后逐渐消失)。1项研究［5］无不良反应发生，1项研究［10］未明确报道有无不良反应发生。

2.4 发表偏倚 对涉及治疗后SCr变化的10个RCTs进行了“漏斗图”分析。结果呈不对称分布，提示可能存在发表偏倚。

3 讨论

肾间质纤维化是CKD的共同病理特征，最终进展为终末期肾衰竭。多项动物模型研究［14～16］表明，肾脏疾病的进行性纤维化与肾小管周围毛细血管受损及减少程度密切相关。肾脏微血管不仅是炎症、代谢等损害因素的直接承受者，也是肾脏损伤的直接参与者。因此，预防肾脏病变持续进展的关键因素是维持其微血管的功能与数目。临床上，CKD患者常常伴有微血管损伤，主要表现为毛细血管内皮细胞损伤和减少，肾小管周围毛细血管数量减少、排列紊乱。羟苯磺酸钙是一种新型药物试剂，能明显改善微循环血流障碍，其可能药理作用如下:降低毛细血管的通透性;减少血小板聚集因子的合成与释放，降低血小板活性;减少毛细血管活性物质产生并抑制其作用;降低纤维蛋白原水平和血液黏稠性等。因此，羟苯磺酸钙可通过保护肾脏血管延缓肾功能进一步恶化［17］。本研究对在常规治疗基础上使用羟苯磺酸钙的CKD患者RCTs进行了Meta分析。结果显示:羟苯磺酸钙结合常规治疗可有效降低CKD患者的24 h UP 、SCr、BUN，显著提高 CCr、减少 UA 生成;纳入研究均未报道羟苯磺酸钙有严重不良反应倾向。因此，羟苯磺酸钙对改善CKD患者的肾功能有一定疗效，且临床应用安全性高。但本Meta分析存在一定的缺陷:①纳入的文献均提及随机，但未具体描述随机分组的方法，均未采用分配隐藏以及未提及盲法;②纳入文献的试验点均在国内，结果可能无法适用于外国人群;③纳入的文献质量较低，样本量较小。由于以上原因的存在，本研究不可避免的存在发表偏倚。另外，由于CKD是慢性病，治疗时间长，长期随访尤为重要，本研究中大多数文献未采用远期疗效指标，对CKD的远期疗效及毒副作用无法评估。以后的研究需对大样本、多中心、高质量的RCTs进行更全面系统的评价，从而为临床上应用羟苯磺酸钙治疗CKD提供更有力的证据。

［1］曾凡波，崔小瑞，周漠炯，等.国产羟苯磺酸钙的药效研究［J］.同济医科大学学报，2000，29(5):423-425.

［2］杨晓萍，张金平，程红新，等.羟苯磺酸钙联合中药治疗慢性肾脏病的疗效观察［J］.中华肾脏病杂志，2008，24(1):59.

［3］Sévin R，Cuendet JF.The action of calcium dobesilate on capillary permeability in diabetics［J］.Ophthalmologica，1971，162(1):33-40.

［4］刘晓城，吕永蔓，金晓冰，等.羟苯磺酸钙治疗慢性肾功能不全的临床观察［J］.中华医学杂志，2004，84(22):1892-1893.

［5］张饰，丁国华，王学玉.二羟基苯磺酸钙治疗慢性肾功能不全临床疗效观察［J］.中国医师杂志，2006，8(5):701.

［6］田旭.羟苯磺酸钙治疗慢性肾功能不全的临床观察［J］.中国医疗前沿，2012，7(1):30-31.

［7］袁文生，吴丰学，代凌云.羟苯磺酸钙治疗慢性肾功能不全药效研究［J］.中外医学研究，2012，10(14):4-6.

［8］李爽.羟苯磺酸钙治疗慢性肾功能衰竭患者的临床疗效观察［J］.国际老年医学杂志，2011，32(3):97-99.

［9］汤振明，王忠生.羟苯磺酸钙治疗慢性肾衰竭39例疗效观察［J］.蚌埠医学院学报，2012，37(7):788-789.

［10］李月.羟苯磺酸钙治疗慢性肾衰竭的疗效分析［J］.长江大学学报 (自然科学版)，2011，8(5):160-161.

［11］王力芬，张玉侠.羟苯磺酸钙治疗慢性肾功能不全的临床疗效观察［D］.沈阳:中国医科大学，2007.

［12］吴庆，刘建社.多贝斯治疗慢性肾衰竭20例临床观察［J］.中国中西医结合肾病杂志，2006，7(3):154-155.

［13］张晨.羟苯磺酸钙辅治慢性肾功能衰竭的疗效观察［J］.临床合理用药，2013，6(8):77-78.

［14］Sun D，Feng J，Dai C，et al.Role of peritubular capillary loss and hypoxia in progressive tubulointerstitial fibrosis in a rat model of aristolochic acid nephropathy［J］.Am J Nephrol，2006，26(4):363-371.

［15］Sun D，Liu CX，Ma YY，et al.Protective effect of prostaglandin El on renal microvascular injury in rats of acute aristolochic acid nephropathy［J］.Renal Failure，2011，33(2):225-232.

［16］Sun D，Ma Y，Han H，et al.Thrombospondin-1 shRNA suppresses the tubulointerstitial fibrosis in the kidney of ureteral obstruction by ameliorating peritubular capillary injury［J］.Kidney Blood Press Res，2012，35(1):35-47.

［17］何俊，周文亭，栾尚顺，等.2型糖尿病颈动脉内膜中层厚度，血浆纤维蛋白原的变化及羟苯磺酸钙的干预治疗作用［J］.山东医药，2010，50(29):47-48.