不同给药途径注射硝普钠对急性冠脉综合症患者经皮冠状动脉介入术中无复流的疗效

李泽民，吴龙飞，刘芙蓉，邓亨平，李林

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）首要目标是及时开通阻塞血管，使心肌迅速恢复有效的再灌注。但是对于部分患者，有效地开通病变血管后，相应部位的心肌组织仍不能恢复血供，这一现象即为无复流（no reflow，NR）[1]。在PCI手术中，其发生率为5%～50%[2,3]，NR预示更严重的左室重构、更高的心血管事件和心源性死亡发生率[4]。研究显示NR的发生机制与内皮细胞损伤和微血管阻塞、中性粒细胞聚集、氧自由基形成、凝血系统激活等有关[4,5]。因此临床上应用血管扩张剂逆转NR。有研究显示，硝普钠对NR有较好疗效[5,6]，但这些研究的给药途径为直接经导管注射。我院自开展PCI以来先后采用导引导管冠状动脉口注射和微导管于靶血管远端注射硝普钠治疗NR，本研究旨在探讨和总结两种给药方法对急性冠脉综合征患者PCI中NR的疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象和分组 选择四川省巴中市中心医院心内科2009年1月至2013年9月在实施PCI时出现靶血管NR的急性冠脉综合征（ACS）患者55例，男性32例，女性23例。其中经导引导管注射硝普钠治疗的NR为导引导管组，经微导管至靶血管远端注射硝普钠的NR为微导管组。NR的诊断标准：经PCI血管再通后再次出现TIMI 2级或2级以下，并排除由血管腔内阻塞性病变（如夹层、痉挛、血栓形成或残余狭窄＞50%）所致。排除标准：严重心衰或心源性休克（Killip Ⅳ级）、稳定型心绞痛、严重感染、严重肝肾功能障碍（ALT≥160 U/L，血肌酐＞220 μmol/L）、血液系统疾病、近期内有重大手术、外伤、脑血管意外。NR改善的评定标准为治疗后靶血管血流达TIMI 3级或TIMI较治疗前提高2级以上。本研究通过巴中市中心医院医学伦理委员会审批。

1.2 PCI方法 所有符合PCI的ACS患者均在胸痛出现8 h内行PCI术。PCI前未持续口服氯吡格雷的患者即刻嚼服300 mg氯吡格雷、阿司匹林300 mg。使用西门子数字减影血管造影机（Axicom Artis FA 1000MA），经桡动脉或股动脉途径行PCI，术中给予普通肝素100 U/kg静脉注射，维持活化凝血时间（ACT）在250～300 s。在实施PCI时出现靶血管NR的ACS患者，常规给予硝酸甘油200μg冠脉内注射，2 min后冠脉造影血流无明显改善者，根据血栓负荷情况由术者决定是否使用替罗非班（商品名：欣维宁，远大医药有限公司，国药准字H20041165）。由2名有经验的医师确定NR后，导引导管组患者由导引导管注射硝普钠（北京双鹤药业，批号：091206）50 μg/次，微导管组患者经微导管于靶血管远端注射，剂量为50 μg/次。若出现收缩压低于90 mmHg（1mmHg=0.133kPa）时暂停用药，待血压回升至90 mmHg以上后继续给药，直到靶血管远端血流改善。PCI术后低分子肝素抗凝7 d，拜阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，服用12个月。术后常规给予硝酸酯类、他汀类调脂药，根据血压及心功能个体化使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）及β受体阻滞剂治疗。

1.3 冠状动脉血流速度评价 TIMI血流分级标准如下，0级：病变远端血管无前向血流；1级：病变远端血管有前向血流，但不能充盈远端血管床；2级：经3个以上的心动周期后病变远端血管才完成充盈；3级：在3个心动周期内造影剂完全充盈病变远端血管。TIMI血流帧数（TFC）计算：电影以30f/s采集数据，造影剂开始进入血管起始部位并向前流动为首帧，造影剂开始进入靶血管末端分支及界标的第一帧为末帧。采用以下分支的血流作为末梢界标：左前降支采用其末端分叉，若为盘绕型前降支则采用最靠近心尖的分支；回旋支为包含靶血管病变的最长动脉的远端分叉处，右冠状动脉选择左心室后侧支的第一分支。左前降支和回旋支选取右前斜位加足位进行分析，右冠状动脉选取左前斜加头位分析。首帧至末帧的帧数总数为TFC。参照文献[7]治疗前后TFC改善程度以ITFC表示，ITFC=（给药前TFC-给药后TFC）/给药前TFC。

1.4 观察指标 治疗前后TIMI分级、TFC，术中低血压的发生率，术中、术后心力衰竭、再次心肌梗死的发生率及死亡率。

1.5 统计学处理 数据分析使用SPSS 13.0软件。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，若符合正态分布，两组均数的比较用t检验，若不符合正态分布，两组中位数比较用非参数秩和检验。计数资料用例数及百分率表示，两组率的比较用χ2检验，理论频数＜5时用Fisher's确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料的比较 2009年1月～2013年9月因ACS行PCI的患者共462例，NR共62例，发生率为13.4%。符合入选条件的患者共55例，其中微导管组31例，导引导管组24例。两组患者在年龄、性别、吸烟、总胆固醇水平、合并高血压、糖尿病、冠心病家族史以及ACS分型、心功能分级方面均无统计学差异（P均＞0.05，表1）。

2.2 两组治疗前后TIMI分级的比较 治疗前微导管组TIMI 0级、1级、2级、3级分别为3例（9.7%）、8例（25.8%）、20例（64.5%）、0例，治疗后分别为0例、1例（3.2%）、3例（9.7%）和27例（87.1%）。治疗前导引导管组TIMI 0级、1级、2级、3级分别为1例（4.2%）、5例（20.8%）、18例（75%）、0例，治疗后分别为0例、4例（16.7%）、2例（8.3%）和18例（75%）。微导管组和导引导管组分别有29例（93.5%）和19例（79.2%）的患者血流分级改善，两组差异无统计学意义（P=0.22）。经充分给药，手术结束时微导管组有2例（6.5%）TIMI无改善，均为TIMI 2级；导引导管组有5例（20.8%）无改善，其中TIMI 1级3例，TIMI 2级2例。见表2。

表1 两组患者一般资料的比较

表2 两组治疗前后TIMI分级的比较

2.3 两组治疗前后TFC及ITFC的比较 治疗后，微导管组TFC由（57.7±8.2）帧减少至（10.3±5.9）帧，导引导管组由（56.8±9.2）帧减少至（15.2±6.3）帧，两组治疗前后比较差异均有显著统计学意义（P均＜0.01，图1）。治疗后微导管组TFC明显低于导引导管组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后微导管组ITFC明显高于导引导管组[（0.82±0.11） vs. （0.73±0.11），P=0.004]，见图2。

图1 两组治疗前后TFC的比较

图2 两组治疗前后ITFC的比较

2.4 两组住院期间死亡率的比较 两组PCI术中均无死亡。术后微导管组和导引导管组各有2例（6.5%）和5例（20.8%）住院期间死亡，差异无统计学意义（P＞0.05）。微导管组2例死亡患者术毕时TIMI 3级，死因为术后发生心室纤颤。微导管组中术后TIMI 2级2例患者术后未发生死亡及再次心肌梗死等严重并发症。导引导管组5例死亡病例中有2例为反复给药后TIMI仍为1级的患者，1例为TIMI 2级患者，死因为心室纤颤（4例）和顽固性心力衰竭（1例）。

2.5 两组不良反应的比较 微导管组和导引导管组有3例（9.7%）、有5例（20.8%）发生一过性低血压，降低硝普钠剂量后症状消失，两组低血压发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。无其他不良反应发生。

3 讨论

不同病理状态NR发生率不同，文献报道在PCI手术中的发生率为5～50%[2,3]，在STEMI中发生率最高。本研究ACS患者，PCI术中NR发生率为13.4%。本研究显示，经导引导管和微导管两种途径注射硝普钠均能有效的改善PCI术中的NR，使病变远端的血供恢复。本研究中微导管组和导引导管组分别有93.5%和79.2%的患者血流分级改善，治疗后ITFC明显降低。Pasceri等[8]用硝普钠治疗NR 23例，其中21例恢复TIMI 3级，成功率达91.3%。Wang等[9]对11例PCI术中出现的NR经指引导管内注射硝普钠治疗，使9例（81.8%）血流改善或达TIMI血流3级。

两组治疗后血流情况均明显改善。与其他研究结果一致[7,8]。血管舒张功能异常是NR的重要病理生理机制，还包括微血管内皮细胞功能受损，阻力血管（直径＜100 μm的小动脉）痉挛，血小板聚集，炎症细胞活化，凝血反应激活等。一氧化氮（NO）发挥多种生理作用，如舒张血管、抗血小板聚积、抗炎症反应等[10]。因此NO可以用于逆转NR。硝普钠是NO的直接供体，冠脉内注射后直接到达微血管，减轻血管阻力。此外，NO半衰期短，仅为1～3 min，在PCI术中使用较安全。

本研究显示，微导管组和导引导管组分别有2例（6.5%）和5例（20.8%）TIMI血流无改善，但微导管组ITFC明显高于导引导管组。经导引导管给药时，大部分药物并不能到达NR靶血管远端，而是流向血流正常的分支。而经微导管用药可以直接将药物选择性地注射至靶血管远端，这种给药方式不但增加局部药物浓度，同时也减少不良反应。Maluenda等[11]报道经微导管途径的给药方式在NR的治疗中安全有效。

本研究中微导管组和导引导管组各有2例和5例住院期间死亡，导引导管组5例死亡病例中2例为反复给药后TIMI仍为1级患者，1例为TIMI 2级患者。NR是否逆转是决定预后关键因素[12]，不可逆的NR患者术后死亡率显著高于可逆性NR[13-15]。同时，微导管组中2例TIMI 2级的患者无死亡发生。本研究由于样本量限制，尚不能认为微导管给药途径能降低NR患者住院期间死亡率。

本研究中共8例在用药过程中出现一过性低血压，微导管组3例，导引导管组5例，均由硝普钠所致，降低药物剂量后消失。另外本研究无术中死亡及需要IABP治疗的病例，与纳入标准中剔除了高风险程度（Killip Ⅳ级）患者有关。本研究为回顾性分析，未能做到随机分组，样本量较少，没有远期随访结果。另外，不同时期术者的操作水平变化也会影响研究结果。因此还需要大样本的临床研究进一步证实。

综上所述，靶血管远端经微导管注射硝普钠可以显著改善PCI术中的NR，安全有效，不良反应少，值得在临床上推广。

[1] Erkol A,Oduncu V,Turan B,et al. The value of plasma D-dimer level on admission in predicting no-reflow after primary percutaneous coronary intervention and long-term prognosis in patients with acute ST segment elevation myocardial infarction[J]. J Thromb Thrombolysis, 2014,38(3):339-47.

[2] Dong M,Mu N,Guo F,et al. The beneficial effects of postconditioning on no-reflow phenomenon after percutaneous coronary intervention in patients with ST-elevation acute myocardial infarction[J]. J Throm blysis,2013,38(2):208-14.

[3] Wong DT,Puri R,Richardson JD,et al. Myocardial 'no-reflow'--diagnosis, pathophysiology and treatment[J]. Int J Cardiol,2013,167(5):1798-1806.

[4] Schwartz BG,Kloner RA. Coronary no reflow[J]. J Mol Cardiol,2012,52(4):873-82.

[5] Salinas P,Jimenez-Valero S,Moreno R,et al. Update in pharmacological management of coronary no-reflow phenomenon[J].Cardiovasc Hematol Agents Med Chem,2012,10(3):256-64.

[6] Muller O,Trana C,Eeckhout E. Myocardial no-reflow treatment[J].Curr Vasc Pharmacol,2013, 11(2):278-85.

[7] Kobatake R,Sato T,Fujiwara Y,et al. Comparison of the effects of nitroprusside versus nicorandil on the slow/no-reflow phenomenon during coronary interventions for acute myocardial infarction[J].Heart Vessels,2011,26(4):379-84.

[8] Pasceri V,Pristipino C,Pelliccia F,et al. Effects of the nitric oxide donor nitroprusside on no-reflow phenomenon during coronary interventions for acute myocardial infarction[J]. Am J Cardiol,2005,95(11):1358-61.

[9] Wang HJ,Lo PH,Lin JJ,et al. Treatment of slow/no-reflow phenomenon with intracoronary nitroprusside injection in primary coronary intervention for acute myocardial infarction[J]. Catheter Cardiovasc Interv,2004,63(2):171-6.

[10] Omar S,Webb AJ. Nitrite reduction and cardiovascular protection[J].J Mol Cell Cardiol,2014, 73:57-69.

[11] Maluenda G,Ben-Dor I,Delhaye C,et al. Clinical experience with a novel intracoronary perfusion catheter to treat no-reflow phenomenon in acute coronary syndromes[J]. J Interv Cardiol,2010,23(2):109-13.

[12] Niccoli G,Cosentino N,Spaziani C,et al. No-reflow: incidence and detection in the cath-lab[J]. Current pharmaceutical design,2013,19(25):4564-75.

[13] Jinnouchi H,Sakakura K,Wada H,et al. Transient no reflow following primary percutaneous coronary intervention[J]. Heart Vessels,2014,29(4):429-36.

[14] 吴强,王楚林,林宇鹏,等. 大剂量或小剂量阿托伐他汀对ST段抬高型心肌梗死患者急诊经皮冠状动脉介入术后无复流现象的影响[J]. 中国医药,2014,(9):1262-6.

[15] 赵海洋,程姝娟. 冠状动脉无复流的发生机制和防治策略[J]. 中国医药,2013,8(11):1662-4.