皖南地区2型糖尿病住院患者微血管病变及其相关危险因素分析

高家林，夏礼斌，王李卓，陆美琴，陈月平，张斌华，张安素，赵咏莉，何春玲，孟祥健，朱 玉，胡叶子，余景红

(1.皖南医学院附属弋矶山医院 内分泌科，安徽 芜湖 241001;2.皖南医学院 生化教研室，安徽 芜湖 241002;3.皖南医学院 公共卫生学院，安徽 芜湖 241002;4.皖南医学院 临床医学院，安徽 芜湖 241002)

改革开放以来，随着经济的巨大发展和人们生活方式的改变，我国糖尿病(diabetes mellitus，DM)患病率明显增加。最新的调查显示我国20岁以上人群糖尿病患病率为9.7%［1］，因此 DM的防治任重而道远。糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)与糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是DM患者最常见的微血管并发症和致死、致残的主要病因。随着DM发病率不断攀升，其重要性不言而喻。本研究旨在了解DM微血管病变发病的有关危险因素，为DN及DR的早期防治提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2011年10月～2012年12月间于皖南医学院附属弋矶山医院内分泌科就诊并收住院的2型糖尿病患者603例，其中男性315例，女性288例。

1.2 方法 所有患者详细询问病史，包括糖尿病病程、高血压史等，测定体质量指数、血压，入院后完善胰岛功能(空腹、餐后2 h C肽)糖化血红蛋白(HbAlC)、血生化(肝、肾功能、血糖、血脂)、尿微量白蛋白、24 h尿蛋白定量等检测。

1.3 诊断标准 DM诊断标准采用1999年WHO制定的诊断标准，排除妊娠、外伤、急性感染和肿瘤等合并症者。DR诊断根据1985年中华眼科学会制定的标准［2］，所有病人入院后均请眼科医生会诊并进行扩瞳眼底检查。DN诊断标准:24 h尿白蛋白排泄量＞30 mg/24 h，且排除其他泌尿系统自身疾病者，并参照Mogensen的糖尿病肾病分期法［3］，24 h尿白蛋白定量小于30 mg为正常白蛋白尿组(normal-albuminuria，NA);24 h尿白蛋白定量在30～300 mg为微量白蛋白尿组(micro-albuminuria，MIAU);24 h尿白蛋白定量大于300 mg为大量白蛋白尿组(macro-albuminuria，MCAU)。糖尿病肾病组包括MIAU组和MCAU组。

1.4 统计学分析 将所有数据录入Excel表格，建立数据库，数值资料用±s，组间资料的比较采用单因素方差分析，构成比资料的比较采用卡方检验，检验水准a=0.05;各种危险因素与微血管病变的相关性采用二分类logistic回归分析，按a=0.05对所有观察变量进行筛选分析，分析软件为SAS 9.3版本。

2 结果

2.1 2型糖尿病住院患者视网膜及肾脏病变发生情况一般临床资料 本组603例T2DM患者中，男性315例，女性288例，平均年龄(53.5 ±13.7)岁，糖尿病病程(5.45±6.27)年，体质量指数(BMI)(25.25 ± 4.62)kg/m2，糖化血红蛋白(HbA1c)(10.09 ±4.45)%，GFR(174.38 ±132.01)ml/(min·1.73m2)，总胆固醇(TC)(4.26 ±3.91)mmol/L，甘油三酯(TG)(1.79 ±1.81)mmol/L(见表 1)。该住院患者群中有64例(10.61%)伴有DR病变，126例伴有DN病变，其中有36例既有DR又有DN，28例(4.64%)仅有 DR 而无 DN，90(14.92%)例仅有DN而无DR(表1)。

2.2 不同蛋白尿组的2型糖尿病患者视网膜病变的发生率 正常组中5.23%(9例)的患者伴有DR，MIAU组中 7.92%(8例)的患者伴有 DR，MCAU组中35.57%(37例)的患者伴有DR(表2)。其中，不同蛋白尿组患者伴有DR的比例之间差异比较有统计学意义(P＜0.05)，NA组伴发DR的发生率最低，而大量蛋白尿组DR的发生率最高(P＜0.01)。与NA组比较，DN组中(MCAU组)患者组的糖尿病病程、血肌酐水平均表现出明显升高(P＜0.05或 P＜0.01)，GFR 水平则表现明显减低(P ＜0.01)，见表2。

2.3 糖尿病肾病的可疑影响因素的多重logistic回归分析 以 DN(有 DN vs.无DN)为应变量，以年龄、性别(男 vs.女)、糖尿病病程、HbA1c、血脂，以及是否合并DR(有DR vs.无DR)、高血压病史(有vs.无)等为自变量进行多重logistic回归分析。结果表明合并 DR(OR=6.127，95%CI:2.560 ～14.665)，糖尿病病程(OR=1.123，95%CI:1.064 ～1.185)与糖尿病患者DN发生的关联有统计学意义，是影响糖尿病患者发生DN的独立危险因素，见表3。

2.4 糖尿病眼病的可疑影响因素的多重logistic回归分析 同样，以DR(有DR vs.无DR)为应变量，以年龄、性别(男 vs.女)、糖尿病病程、HbA1c、血脂，以及是否合并DN(有DN vs.无DN)、高血压病史(有vs.无)等为自变量进行多重logistic回归分析。结果表明，合并 DN(OR=6.299，95%CI:2.626 ～15.110)，糖尿病病程(OR=1.085，95%CI:1.019～1.154)与糖尿病患者DR发生的关联有统计学意义，是影响糖尿病患者发生DR的独立危险因素，见表4。

表1 住院2型糖尿病患者临床数据Tab 1 Clinical data of inpatients with type 2 diabetes mellitus

表2 不同蛋白尿组DR发生率及一般临床资料比较Tab 2 The incidence rate of DR and general clinical data in different albuminuria groups

表2 (续)

表3 影响糖尿病患者DN发生的多重logistic回归分析Tab 3 Logistic regression analysis of the risk factors of DN in inpatients with type 2 diabetes mellitus

2.5 不同病程对DN及DR的影响 根据微血管病变影响因素的多重回归分析提示病程长短对DR及DN的发生至关重要(表3、4)，因此本研究将资料按糖尿病病程的不同时间分为＜1年、1～5年、5～10年、10～15年、15～20年、及 ＞20年共六个病程段组，结果显示不论是对DR或是DN的发生，随着病程的增加，糖尿病合并DR及DN的微血管病变发生率逐步增加，表明病程长者，其DR及DN的发病风险明显增加(P＜0.0001)，见图1，这也验证了多元回归分析的结果。

表4 影响糖尿病患者DR发生的多重logistic回归分析Tab 4 Logistic regression analysis of the risk factors of DR in inpatients with type 2 diabetes mellitus

3 讨论

糖尿病微血管并发症是糖尿病患者(包括1型糖尿病及部分2型糖尿病)的主要致死或致残因素，也是糖尿病患者中后期的主要并发症之一［4］。糖尿病微血管病变通常包括DR和DN。关于DR/DN发病的详细机制较为复杂，仍未完全阐明［5－6］。目前认为有多种因素参与了DR/DN发病过程，其中较为公认的为糖尿病的病程及糖代谢紊乱的程度，即随着糖尿病病程的增加，特别是5年以上的病程，其DR和DN的发生率明显增加;此外糖代谢紊乱的程度越高，特别是长期的高血糖得不到有效控制，其微血管并发症发生的风险也明显增加。研究认为，长期高血糖将导致蛋白质发生非酶作用的糖基化，大量过度的糖基化蛋白导致血管尤其是全身微小血管损害，主要表现为管壁的损伤、血管基底膜的增厚、通透性的增加、血管硬化、阻塞及狭窄等，进而导致DR/DN的发生［7］。

图1 不同病程糖尿病患者DN及DR发生例数(率)及构成比比较Fig 1 The incidence rate of DN or DR in different courses of the disease in diabetic patients

在本研究中，我们选取皖南地区区域内到我院就诊并收住院治疗的2型糖尿病患者。对DN的发生影响因素分析表明，糖尿病病程及是否合并DR是发生DN的独立危险因素，随着病程的增加，DN的发生率明显增加(P＜0.000 1)，而合并DR者DN的发生率也明显增加(P＜0.000 1，见表3)。同样，对DR的发生影响因素分析也表明，糖尿病病程及合并DN是发生DR的独立危险因素，随着病程的增加，DR的发生率明显增加(P=0.01)，而合并DN者DR的发生率同样显著增加(P＜0.000 1，见表4及图1)。DN和DR均为糖尿病严重的微血管并发症，两者之间关系受到学界高度关注，其中有观点认为DN和DR是因果关系，也有观点认为无论是DR还是DN，均为糖尿病微血管病变在身体不同部位的病理表现。然而公认的是DR和DN的发生、发展具有高度的相关性，糖尿病患者DN(即有白蛋白尿)的发生率随着DR的发生和出现而增高，而DR发生率亦随着尿白蛋白排泄的增加而上升，同时患者DR的严重度亦显著增加［3］。这种相关性与本研究的结果相一致，这提示DR和DN某种程度上可能存在着共同的分子发病机制。

此外，国内外很多报道也提示，高血压、高血脂、高血糖(主要反映为HbA1c)是糖尿病微血管病变的相关危险因素［8－10］，其认为高血压是动脉粥样硬化的主要危险因子，对微血管并发症中DN和DR的进展起到加速作用。T2DM常伴发血脂异常，多以TG、TC、LDL-C升高，HDL-C下降为其特点。有研究表明高TG及低HDL-C水平与DR的发生显著相关，其严重度与TG浓度呈正相关［11］，而高TG与T2DM患者的微量白蛋白尿和大量蛋白尿的发生独立相关［12］。糖尿病患者的血糖波动性较大，因此HbA1c反映长期血糖平均水平，国外的研究报道［13］，HbAlc每降低一个百分点，T2DM 患者发生DR的危险性将降低21%，而蛋白尿发生率减少33%。

但在本研究中，对临床资料的数据分析表明，血压、血脂、HbA1c与DR及DN的发生无明显相关性(P＞0.05)。分析其原因可能有以下几个方面:①样本资料检测数据不是足够大，差异性没有显现;②文献报道高血压对DR和DN的发生影响均是建立在没有进行有效干预的前提下，而药物控制后血压在正常范围内的糖尿病合并高血压患者，其DR及DN的发生风险是否比单纯糖尿病(无高血压合并症)更高，尚无文献报道，而本研究中糖尿病合并高血压患者绝大部分均在使用降压药物，因此其统计学效果不能很好体现，而血脂亦然(因为大部分合并高血脂的患者都在接受降脂治疗);③HbA1c是反映糖尿病患者总体血糖水平，但其不能反映患者的血糖波动，而剧烈的血糖波动对DR和DN的影响也是不可忽略的，此时会被较为正常的HbA1c(平均血糖)所掩盖，此外和高血压一样，初诊DM患者因为早期未及时治疗，其HbA1c均较高，而病程较长的患者因为有各种治疗方案，反而血糖均值HbA1c并不太高，然而病程长加之血糖波动较大，其对DR和DN发生风险的影响并不能通过HbA1c得到体现。因此从某种程度上也可以反映出，血压、血脂、平均血糖(HbA1c)对DR和DN的发病危险因素的显著性影响，最为理想的情况是从自然病程的糖尿病患者，即未经任何治疗的糖尿病人群中观察发现;而随着治疗和干预手段(降压、调脂)的完善和早期介入，以及现在糖尿病治疗的愈加规范，这种统计学的影响已经不容易再被观察到了。

总之，T2DM患者发生微血管病变的因素有很多，这些因素互相作用，加速了微血管病变(DR和DN)的发生与发展。对糖尿病患者早期发现、规范降糖、降压、调脂等综合治疗以及完善相关眼底、尿微量白蛋白检查，争取早期发现微血管并发症并加以干预仍是糖尿病患者治疗的基本原则和手段。

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