阿立哌唑与齐拉西酮对精神分裂症患者血糖、血脂和体重影响的Meta分析*

郑 伟 唐利荣 赵秀芹 翁永振 陈 斌 马 辛 向应强

近年来，随着多受体作用机制的新型非典型抗精神病药物在临床上得到广泛的应用，药物所引起的高血糖、高血脂、体质量增加等代谢方面的问题将可能进一步增加心血管疾病和糖尿病的发生［1］。而阿立哌唑与齐拉西酮作为晚近新上市应用于临床的非典型抗精神病药物;由于对血糖、血脂和体重的影响轻微，已经引起国内外学者的关注。国内多项临床研究［2-7］报道阿立哌唑与齐拉西酮对精神分裂症患者血糖、血脂和体重的影响结果不尽一致，为了更全面、直观、正确的评价阿立哌唑与齐拉西酮对精神分裂症患者血糖、血脂和体重影响的差异，本文对这些研究进行了Meta分析。

1 对象与方法

1.1 对象

1.1.1 文献纳入标准 ①仅限随机对照试验(RCTs);②Jadad 量表评估为高质量文献;③语言限于中文发表的文献。排除标准:①文献不能提供有效数据用于综合分析;②联用其他干预手段同时对体质量进行干预的文献;③相同数据重复发表的文献;④文献质量较差的或数据不完整的研究。

1.1.2 对象纳入标准 ①研究对象为人，性别不限，年龄18～65岁;②诊断符合《中国精神障碍分类与诊断标准》(CCMD-3)或《疾病和有关健康问题的国际统计分类》第10 版(ICD-10)或《美国精神障碍分类与诊断标准》第4 版(DSM-IV)的精神分裂症诊断标准。排除标准:①有严重躯体疾病的患者;②同时患有其它重性精神障碍者、痴呆、精神发育迟滞和严重认知功能损害者;③已知的酒精和药物等精神活性物质滥用者;④有严重自杀意念和行为的患者;⑤入组2 周前使用抗精神病以及其它影响体质量的药物的患者;⑥怀孕或哺乳期妇女。

1.2 方法

1.2.1 干预措施 治疗组服用阿立哌唑治疗，对照组服用齐拉西酮治疗;两组治疗期间均不可联用其它可以影响体质量的药物或治疗手段，准许予对抗副作用药物。

1.2.2 结局指标 主要结局指标:①体质量(BW)，计量单位为千克(kg);体质量指数(BWI)=体质量/身高2，计量单位为kg/m2;②空腹血糖(FBG);总胆固醇(TC);甘油三酯(TG);低密度脂蛋白(LDL-c);高密度脂蛋白(HDL-c)。

1.2.3 文献检索策略 计算机检索CBM、CNKI和万方数据库，检索时限从建库起至2013年9月，经多次补充调整，检索词包括阿立哌唑、齐拉西酮和精神分裂症等。检索策略和检索词根据数据库有所调整，均采用主题词与自由词结合方式检索，检索摘要和关键词等其他项目均不做限制。

1.2.4 文献筛选与资料提取 由2 位评价者根据纳入标准独立筛选文献后交叉核对，若存在分歧则由第3 位作者进行判定。2名评价者独立对纳入文献进行数据提取后核对，对于不一致的数据进行原文核对并讨论后达成一致，若未能达成一致则由第3 位评价者裁定。提取数据的内容包括作者、发表年代、研究例数、干预措施、结局指标等。

1.2.5 文献质量评价 由2名评价员以互盲的形式采用Jadad 量表独立对文献进行评估;Jadad 量表包括:①随机序列的产生;②盲法;③撤出与退出;④分配隐藏。Jadad 量表采用0～6分记分法:1～3分视为低质量文献，4～6分视为高质量文献。

1.3 统计处理 采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.1.0软件进行Meta分析，包括:①异质性检验:对多个独立研究进行异质性检验，计算Q 统计量，若异质性结果I2＜50%时，表明各研究结果间有统计学同质性，选用固定效应模型(Fixed Effect Model);若异质性结果I2≥50%时，表明各研究结果间有统计学异质性，则选用随机效应模型(Random Effect Model);②效应量加权合并时，计数资料采用比值比(OR)、连续变量资料采用标准均数差(SMD)作为合并效应量，并描述其95%可信区间(CI)，同时进行Z 检验，得到综合评价。检验水准采用P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索和筛选结果 3个数据库共检索到151 篇文献，查重后剩余51 篇。阅读文献题目和摘要后排除29 篇明显不符合选择标准的文献并保留22 篇可能相关的文献。阅读全文后按照选择标准，最终纳入6 篇文献［2-7］关于阿立哌唑与齐拉西酮对精神分裂症患者血糖、血脂和体重的随机对照试验。排除12 篇中，5 篇是无具体数据;4 篇文献数据完全相同，只采用数据较完整的文献;4 篇均为低质量文献，见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价 6 篇文献共纳入586例精神分裂症患者，其中阿立哌唑治疗组292例，齐拉西酮对照组294例;研究终点时间6 周1 篇，8 周4 篇，12 周1 篇。文献的质量评价采用Jadad 量表，其结果显示，6 篇文献均采用随机化方法，仅3 篇文献盲法均恰当，也具体描述了撤除与退出的数量和理由，见表1。

表1 纳入研究基本情况及Jadad 量表文献质量评价

2.3 发表偏倚 有关治疗后空腹血糖变化的4个研究、有关治疗后血清总胆固醇4个研究、有关治疗后甘油三酯4个研究分别以治疗效果为x 轴，每项研究样本量的大小为y 轴作散点图，了解文献潜在的发表偏倚。结果发现3个散点图的分布均大致呈对称倒漏斗状排列，发表偏倚较小。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 两种药物对血糖干预的Meta分析 共纳入4 篇RCTs 均提供了阿立哌唑与齐拉西酮对346例精神分裂症患者FBG 干预的有效数据，各研究结果间无统计学异质性(Q=2.21，P=0.53，I2=0%)，因此采用固定效应模型作Meta分析。Meta分析结果表明:森林图中菱形图案均位于垂直线中间，与垂直线相交，其中合并的SMD 值为-0.03(95%CI:-0.24～0.18)，差异无统计学意义(P=0.79)，见表2。

表2 两种药物对血糖、血脂及体重影响的Meta分析治疗后两组间比较

2.4.2 两种药物对血脂干预的Meta分析 共纳入4 篇RCTs 均提供了阿立哌唑与齐拉西酮对346例精神分裂症患者TCH和TG 干预的有效数据，各研究结果间无统计学异质性(Q=0.92～3.22，P=0.36～0.82，I2=0%～7%)，因此均采用固定效应模型作Meta分析。Meta分析结果表明，森林图中菱形图案均位于垂直线中间，与垂直线相交，其中合并的SMD 值为-0.01～0.11(95%CI:-0.22～0.20)，差异无统计学意义(P=0.31～0.91)，见表2。

共纳入3 篇RCTs 均提供了阿立哌唑与齐拉西酮对286例精神分裂症患者HDL-c和LDL-c 干预的有效数据，各研究结果间无统计学异质性(Q=0.75～1.69，P=0.42～0.69，I2=0%)，因此均采用固定效应模型作Meta分析。其中HDL-c 的Meta分析结果表明:森林图中菱形图案均位于垂直线左侧，不与垂直线相交，其中合并的SMD 值为0.24(95%CI:0.01～0.47)，差异有统计学意义(P=0.04);而LDL-c 的Meta分析结果表明，森林图中菱形图案均位于垂直线中间，与垂直线相交，其中合并的SMD 值为0.19(95%CI:-0.04～0.43)，差异无统计学意义(P=0.10)。提示干预结束时阿立哌唑组HDL-c 高于齐拉西酮组，见表2。

2.4.3 两种药物对体质量干预的Meta分析 共纳入2 篇RCTs 均提供了阿立哌唑与齐拉西酮对120例精神分裂症患者BW和BMI 干预的有效数据，各研究结果间无统计学异质性(Q=0.08～0.24，P=0.62～0.78，I2=0%)，因此均采用固定效应模型作Meta分析。其中BW 的Meta分析结果表明，森林图中菱形图案均位于垂直线左侧，不与垂直线相交，其中合并的SMD 值为-0.31(95%CI:-0.56～-0.05)，差异有统计学意义(P=0.02);而BMI 的Meta分析结果表明，森林图中菱形图案均位于垂直线中间，与垂直线相交，其中合并的SMD 值为-0.09(95%CI:-0.47～0.30)，差异无统计学意义(P=0.66)。提示干预结束时阿立哌唑组BW 低于齐拉西酮组，见表2。

3 讨论

代谢综合征主要包括中心性肥胖、血压升高、糖代谢异常，是心血管疾病的危险因素之一［8］。精神分裂症患者常常因服用抗精神病药物及疾病本身的影响易出现代谢综合征［9-11］。而抗精神病药物对血糖、血脂及体重的影响涉及多种受体系统，如阻断多巴胺D2受体、去甲肾上腺素a1 受体及组胺H1 受体等。阿立哌唑与齐拉西酮对a1 受体、H1 受体亲和力非常弱，因此阿立哌唑与齐拉西酮对精神分裂症患者的代谢影响较小，但在临床工作中，对于存在代谢综合征风险的精神分裂症患者，临床工作者如何选择阿立哌唑或齐拉西酮举棋不定。本研究旨在收集阿立哌唑与齐拉西酮对精神分裂症患者血糖、血脂及体重影响的随机对照研究并进行Meta分析，为临床实践提供更为可靠的证据。

纳入的6个研究Meta分析结果表明，阿立哌唑与齐拉西酮治疗后比较:阿立哌唑治疗患者的高密度脂蛋白高于齐拉西酮治疗的患者，差异有统计学意义(P＜0.05);阿立哌唑治疗患者的体重低于于齐拉西酮治疗的患者，差异有统计学意义(P＜0.05);表明齐拉西酮对体重及脂质代谢的影响比阿立哌唑严重。阿立哌唑和齐拉西酮对空腹血糖、甘油三脂、血清总胆固醇、低密度脂蛋白和体质量指数的影响无差异。考虑所纳入的6个研究时间跨度为6～12 周，故目前结论只表明阿立哌唑治疗短期内(12 周)对体重及脂质代谢的影响较齐拉西酮小。尚不能推断长期治疗的影响差异如何，国内也需要进行阿立哌唑与齐拉西酮对血脂及体重影响的长期随访研究。

本研究局限性在于:首先研究对象主要纳入精神分裂症患者，并非所有精神障碍患者，故所得结论适用人群有限;其次纳入研究的数量和样本量有限，可能会影响结果的可靠性，但对各个领域已发表的Meta分析查阅发现，纳入3 篇左右文献的研究并不在少数［12-13］，结果仍具有一定的代表性;最后考虑代谢综合征跟文化关系较大，故系统评价纳入文献均为中文，可能存在语言偏倚，而且未对观察时间分亚组进行Meta分析。针对以上的不足，未来仍需在国内进行设计严格、样本量大、同质性好的随机对照试验以验证阿立哌唑与齐拉西酮对中国精神分裂症患者血糖、血脂及体重影响的差异。至于阿立哌唑与齐拉西酮对血糖、血脂及体重的远期影响差异如何，期待今后进行更高质量的、长期的随机对照研究。

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