补充DHEA对卵巢储备功能降低患者IVF-ET的影响

李建娟，任春娥，张安清，杜婷，刘洪香

(潍坊医学院，山东 潍坊 261042)

近年来卵巢储备功能降低成为ART 技术的重大挑战，据估计，5%～18%的体外受精(IVF)周期是由卵巢反应低下而结束［1］。卵巢储备功能降低者呈逐年增加趋势，尽管临床上采取了一系列应对策略，如增加Gn 用量、使用不同的降调节方案，然而临床妊娠率依旧低，周期取消率高。2002 年，卡森等［2］首次报道了卵巢功能低下的不孕高龄妇女应用脱氢表雄酮(DHEA)后不仅胰岛素样生长因子-1(IGF-1)明显升高，同时卵巢功能改善。随后多项国内外研究发现DHEA 能够有效改善卵巢储备功能，提高妊娠率，减少染色体非整倍性，降低流产率。但是由于缺乏大样本的研究，DHEA 对DOR 患者的作用仍有争论。本研旨在探讨补充DHEA 能否改善DOR 患者的卵巢储备功能以及能否提高IVF 的成功率。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2012 年8 月至2013 年5 月在潍坊医学院附属医院生殖中心接受体外受精治疗的DOR 患者89例。入选标准［3］:(1)有卵巢储备功能降低高危因素，如年龄≥35 岁或单卵巢、卵巢手术史、卵巢低反应史(获卵数＜5 个);(2)卵巢储备功能指标异常，如双侧窦卵泡数(AFC) ＜5 个或基础卵泡刺激素 (FSH) ＞10IU/L;(3)排除其他内分泌疾病、子宫畸形及男方精液分析异常者。

1.2 方法

1.2.1 研究设计及超促排卵 本研究采用随机对照研究，将未使用DHEA 的47 例患者作为对照组，应用DHEA 预治疗后的42 例患者作为研究组。DHEA 组患者行降调节治疗前接受DHEA (美国GNC 公司，25 mg/片)25 mg，口服，tid，疗程为3 个月，服药前后分别于月经第3 日晨起空腹测基础内分泌，并经阴道B 超计数双侧卵巢内的窦卵泡数。对照组仅促排前于月经第3 日晨起空腹测基础内分泌，并经阴道B 超计数双侧卵巢内的窦卵泡数。根据患者的情况选择合适的促排方案，以拮抗剂方案为主。经阴道B 超定期监测卵泡生长情况，并依据卵泡生长情况调整Gn 的用量。当双侧卵巢内至少有≥2 个直径大于18 mm 的卵泡时，给予人绒毛膜促性腺激素(HCG)8 000～10 000 IU。在注射HCG 36 h 左右取卵，回收卵母细胞。根据男方精液情况，采用IVF 或ICSI 授精。在取卵后3 d 进行胚胎移植，移植后给予黄体支持。

1.2.2 妊娠判断标准 移植后14 d，检测血β-HCG ＞25 IU/L 诊为妊娠。超声见到妊娠囊、卵黄囊为临床妊娠。

1.3 统计学方法 所有数据均采用SPSS18.0 统计软件包处理，计数资料采用χ2检验，计量资料采用两个独立样本的t 检验或配对t 检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者的一般情况比较 所有患者的平均年龄为(37.4 ±4.5)岁，平均不育年限为(6.9 ±3.9)年。FSH水平为10.7 ±3.1 IU/L。将纳入的研究对象按数字随机表的方法随机分组的原则分为DHEA 预治疗组(n=47)和对照组(n=42)。两组患者年龄、初潮年龄、不孕年限、超促排卵周期前FSH 值、窦卵泡数、HCG 注射日子宫内膜厚度以经统计学处理无显著差异(P ＞0.05)，具有可比性。Gn 使用天数研究组有减少趋势，但无统计差异 (P ＞0.05)。Gn 使用量、HCG 日E2 值有显著统计学差异(P ＜0.05)，详见表1。

表1 对照组与研究组一般情况比较

2.2 研究组用药前后卵巢储备功能指标的比较 研究组服用DHEA 后FSH 值、E2值下降，基础卵泡数较用药前增加，差异有统计学意义(P ＜0.05)。用药后FSH/LH 值较用药前有所下降，但差异无统计学意义(P ＞0.05)。详见表2。

表2 研究组用药前后卵巢储备功能指标的比较

2.3 两组患者IVF 周期治疗参数的比较 研究组服用DHEA 后较对照组基础窦卵泡计数、获卵数均显著增加(P＜0.05)，胚胎种植率、临床妊娠率较对照组提高 (P ＜0.05)，周期取消率呈降低趋势(P ＞0.05)，而卵裂率、受精率、流产率无差异(P ＞0.05)，详见表3。

表3 两组患者IVF 周期治疗参数的比较

3 讨 论

2006 年David Barad 等［4］的一项大样本DOR 患者添加DHEA 的病例-对照研究结果显示:DHEA 组临床妊娠率较对照组显著升高;周期取消率、流产率较对照组降低，但无统计学差异;认为DHEA 对DOR 患者的临床妊娠率有所提高。2009 年，Mamas 等报道［5］5 名卵巢早衰(POF)患者服用DHEA 后均妊娠;随后又有14 例年龄在36～40 岁的POF 患者加入该研究，这些患者闭经时间为6～9 个月，FSH 水平在62～98 mIU/mL。经3～7 个月的治疗后8 例自然妊娠，只有1 例流产。近几年国外Sonmezer，Norbert Gleicher，Kayhan Yakin 等［6-8］多项研究均指出脱氢表雄酮能改善卵巢储备功能低下患者的卵巢储备，提高其IVF-ET 的成功率。国内鹿群，安锦霞等［9-10］人的研究也得出相同的结论。

研究结果显示DHEA 组用药后FSH 值较前明显下降，窦卵泡数较前明显增加;获卵数较对照组均显著增加，促排周期中Gn 总量明显低于对照组胚胎种植率、临床妊娠率呈提高趋势，周期取消率呈降低趋势。这些数据与先前的相关报道一致。DHEA 改善卵巢功能参数、提高妊娠率和妊娠结局的作用机制尚不明确，目前主要有以下几种推测:(1)DHEA 是类固醇激素合成必需的底物，雄激素是雌二醇的前体物质。如果DHEA 异常低下，可以导致这些激素含量低下。而这些激素在卵泡生长和成熟有至关重要的作用［11］;(2)雄激素可诱导颗粒细胞卵泡刺激素受体(FSHR)的生成，促进卵泡募集，增加可募集的卵泡数目。随着卵泡内雄激素含量增加，颗粒细胞分泌抗苗勒氏管激素(AMH)、抑制素B 和IGF-1 水平均上升［12］;(3)DHEA 可降低胚胎非整倍体率，可能通过影响减速分裂时染色体的分离，从而降低年龄相关性染色体非整倍性风险。而这至少可以部分解释胚胎质量提高和妊娠率增加［13］;(4)DHEA 可改善卵巢功能低下患者的卵巢微环境，使其功能更年轻化，这可能与其改善卵子、胚胎质量、增加妊娠率和降低流产率相关［14］。另外还有改善血管功能与神经营养作用，调节免疫反应等推测。

接受DHEA 的妇女可能会经历痤疮粉刺、声音变低沉和面部毛发生长等现象，但这些影响都是很轻微的，证明75 mg/d 是一个安全的剂量。此外部分患者服用DHEA 后体能和性欲有所提高。

根据研究结果，结合国内外的多项研究表明:对卵巢储备功能降低患者补充DHEA 能有效改善其卵巢储备功能，提高卵巢反应性，增加促排卵效果，进而提高IVF-ET 的临床妊娠率。但是由于本研究的例数较少，目前尚无法依据患者服用DHEA 的剂量以及时间等进行分组研究，因此适合国人的合适和使用时间还需要大样本的进一步研究。另外DHEA 的作用原理，不良反应以及远期影响都需要进一步的研究。

［1］A Wiser，O Gonen.Addition of dehydroepiandrosterone(DHEA)for poor-responder patients before and during IVF treatment improves the pregnancy rate:A randomized prospective study ［J］.Human Reproduction，2010，25 (10):2496-2500.

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［4］David Barad，Norbert Gleicher.Effect of dehydroepiandrosterone on oocyte and embryo yields，embryo grade and cell number in IVF［J］.Human Reproduction，2006，21 (11):2845-2849.

［5］Mamas L，Mamas E.Premature ovarian failure and dehydroepiandrosterone［J］.Fertil Steril，2009，91 (2):644-646.

［6］Sonmezer M，Özmen B，Cil AP，et al.Dehydroepiandrosterone supplementation improves ovarian response and cycle outcome in poor responders［J］.Reprod Biomed Online，2009，19 (4):508-513.

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［10］安锦霞，王琰.脱氢表雄酮(DHEA)预治疗在体外受精-胚胎移植周期中的应用［J］.生殖与避孕，2013，2:89.

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