特发性矮小患儿生长激素变化的研究

贺 岩，孙利伟，刘 静，陈志玫，宋秀玲，张晓杰

（长春市儿童医院，吉林 长春130051）

身材矮小是儿科内分泌门诊常见症状之一。身材矮小不仅对患儿目前的学习、心理行为产生不良影响，而且影响患者成年后的工作和生活，越来越受到患儿和家长的重视。有报道身材矮小儿童中46.6%为特发性矮小[1]。特发性矮小（idiopathic short stature，ISS）是指在相似环境下，身高较正常同年龄、同性别、同种族的人群身高均值低于2个标准差（－2SD）或第3百分位数以下。ISS是一种异质性疾病，目前发病原因不明。生长激素－胰岛素样生长因子轴是促进生长发育的重要内分泌轴。目前众多研究显示ISS患儿存在生长激素－胰岛素样生长因子轴功能紊乱。为了解特发性矮小患儿病因及发病机理，本文对长春市儿童医院内分泌门诊2010年－2012年确诊的201例患儿血生长激素－胰岛素样生长因子－1（insulin－likegrowth factor－1，IGF－1）及 其结合蛋白－3（insulin－like growth factor binding protein－3，IGFBP－3）进行检测。

1 材料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 病例组 选取2009年－2012年长春市儿童医院内分泌科门诊确诊的ISS患儿201例，年龄3岁－15岁，其中男性130例，女性71例。

1.1.2 对照组 同期来院健康体检的儿童50例，年龄3－14岁，其中男性32例，女性18例。身高在正常范围，无内分泌代谢、遗传等疾病。

1.2 ISS诊断标准 参照文献[2]相关内容进行。

1.3 研究方法

1.3.1 体格检查 所有研究对象均进行体重、身高测量并记录。

1.3.2 骨龄测定 参考文献[3]摄左手腕正位x线片，计数骨骺的数量，观察其大小及形状，应用TW2评分方法，计算骨龄采用中国儿童青少年骨龄评测系统2.0版软件通过计算机完成。

1.3.3 问卷调查 询问患儿出生年月日、体重、身高、父母身高等。

1.3.4 GH基础值及激发峰值检测 应用德国西门子化学发光仪，采用化学发光法对201例ISS患儿及50例对照组儿童晨起空腹取静脉血2.0mL进行GH基础值测定；用精氨酸和多巴胺对201例ISS患儿进行生长激素激发试验，检测用药后30、60、90、120min时的血清GH水平，以测得的GH最高值为GH峰值。

1.3.5 IGF－1与IGFBP－3检测 采用德国 mediagnost公司IGF－1与IGFBP－3ELISA 试剂盒，取检测者血清2.0μl，严格按试剂说明书进行操作。

1.4 统计学方法 应用SPSS 17.0统计软件进行统计分析。结果用均数±标准差（±SD）表示。病例与对照组之间比较采用t检验，比较之前进行方差齐性检验，对有相关趋势的两变量采用直线相关分析。以α＝0.05作为检验水准，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ISS患病率 2009年－2012年长春市儿童医院内分泌科门诊就诊的矮小患儿418例，诊断ISS患儿201例，ISS患病率为48.09%（201／418）。

2.2 ISS患儿城乡分布 2009年－2012年长春市儿童医院内分泌科门诊诊断ISS患儿中城市患儿105例，乡村患儿96例，城乡比例为1.1∶1。

2.3 ISS患儿一般资料

2009年－2012年长春市儿童医院内分泌科门诊诊断的201例ISS患儿一般资料，结果见表1。

表1 ISS患儿人体测量数据

2.4 骨龄延迟与HtSDS的关系 骨龄延迟与HtSDS呈正相关，r＝0.282，P＝0.015，有统计学意义。

2.5 生长激素基础值变化 病例组与对照组相比，病例组生长激素基础值明显增高，存在明显差异，结果见表2。

表2 生长激素基础值水平

2.6 ISS患儿生长激素基础值与IGF－1和IGFBP－3相关性 ISS患儿生长激素基础值与IGF－1、IGFBP－3水平均呈明显正相关，结果见表4。

表3 ISS患儿GH基础值与IGF－1与IGFBP－3水平相关性

2.7 ISS患儿生长激素峰值与IGF－1和IGFBP－3相关性 ISS患儿生长激素峰值与IGF－1水平无关；与IGFBP－3呈明显正相关，结果见表3。

表4 ISS患儿GH峰值与IGF－1与IGFBP－3水平相关性

3 讨论

ISS病因及发病机理尚不清楚，目前研究认为可能与生长激素－胰岛素样生长因子轴、遗传、营养不良及生理成熟延迟等有关。国内外研究表明GH对骨骼发育的促进作用是通过IGF－1介导的，IGF－1依赖于GH，在GH的刺激下启动合成。IGF－1在血液和各种体液中呈游离或与IGF结合蛋白结合两种状态。目前发现人体中有6种不同性质的IGF结合蛋白，即IGFBPl－6，IGFBP－3是其中作用最强，最主要的一种。也是目前研究的热点。

本研究对所有研究对象均进行体格检查，骨龄测定和问卷调查。结果显示，2009年－2012年长春市儿童医院ISS患病率为48.09%，与国内报道[1]ISS发病率46.6%接近，低于国外报道[4]的60%－80%；ISS患病儿童城市略多于乡村；骨龄延迟与HtSDS呈正相关。研究提示，对身材矮小患儿及时进行骨龄测定非常必要，发现骨龄延迟尽早就诊及治疗，避免错过最佳治疗时机。

目前儿科内分泌临床对ISS的诊断常以生长激素激发试验作为评估GH分泌能力的金标准，并认为GH峰值大于等于10ng／ml为GH分泌能力正常。本研究对长春市儿童医院内分泌门诊就诊的临床诊断ISS患儿GH、IGF－1与IGFBP－3水平水平进行检测。结果显示，ISS患儿生长激素基础值与IGF－1、IGFBP－3水平均值呈明显正相关。研究表明，当 GH 缺乏时，IGF－1水平下降，IGF－1水平的高低可以反应体内GH自主分泌状态。IGFBP－3作为IGF－l的储存和运输载体，常与IGF－1同时产生，对游离IGF－1浓度起着重要调节作用，IGF－1和IGFBP－3无明显脉冲式分泌及昼夜节律变化，可直接反映儿童内源性GH分泌，其水平的检测可作为筛选由GH－IGF－1轴异常引起生长发育迟缓的潜在指标。

本研究结果显示，ISS患儿生长激素峰值与IGF－1水平无关；与IGFBP－3呈明显正相关。GH激发试验是用药物干预后检测GH值，其不是人体正常生理过程，不能反映生理状态下GH分泌情况；不同的刺激试验还可呈现不同的结果，重复性及准确性差，影响GH刺激试验的因素较多。国外研究提出将GH峰值界定为较低水平鉴别GH分泌能力的标准较为合适[5]。

本研究发现ISS组患儿GH基础值较正常组明显升高。其原因可能是由于ISS患儿血中生长激素结合蛋白（GHBP）水平低，对下丘脑、垂体的负反馈抑制作用降低，使GH水平降低。ISS患儿GH基础值升高还有可能存在生长激素受体（GHR）缺陷，使GH不敏感。有关GH与GHBP相关性研究较多，但结果存在较大差异。GH与GHBP的关系及ISS患儿GH基础值高低均有待进一步研究。

ISS病因及发病机理目前尚不清楚，随着科技的发展，研究的深入及检测手段的不断改进，人们最终可能找到其发病的原因。本研究对201例ISS患儿GH、IGF－1与IGFBP－3进行检测，并对患儿家族史、一般状况进行分析，对探讨ISS病因及发病机理有一定的意义，也为ISS病因的探讨提供了科学依据。

[1]陈小波，王乃君，汪玲玲，等.矮小儿童下丘脑－垂体及其胰岛素样生长因子轴功能检查的意义[J].实用临床儿科杂志，2006，21（20）：1373.

[2]李燕红，杜敏联，马华梅，等.吡啶斯的明与左旋多巴联合激发试验对儿童生长激素缺乏症的诊断价值[J].中华内分泌代谢杂志，2004，20：227.

[3]刘 静.骨龄测定及成年身高预测软件用于儿童生长发育异常疾病的诊断[J].中国妇幼保健，2006，21（5）：641.

[4]J.M.Wit，P.E.Claytonb，A.D.Rogol，et al.Idiopathic short stature：Definition，epidemiology，and diagnostic evaluation[J].Growth Hormone＆IGF Research，2008，1 8：89.110.

[5]Smyczynska J，Lewinski A，Hilczer M，et al.Partial growth hormone deficiency（GHD）in children has more similarities to idiopathic short stature than to severe GHD[J].Endokrynol，2007，58（3）：182.