液体石蜡乳的制备及稳定性试验

史同瑞，王 爽，朱丹丹，刘 宇，王 岩，李 丹

(黑龙江省兽医科学研究所，黑龙江齐齐哈尔161006)

乳剂是由互不相溶的液体经乳化后形成的非均相液体分散体系，其剂型主要有O/W型和W/O型两种［1］。乳剂作为药物的递药系统，可经口服、外用、肌内注射和静脉注射途径给药，并具有缓释和增强药物靶向性等功能［2］。由于乳剂的热力学不稳定性，易于分层，为制备稳定的乳剂，除需要加入适宜的乳化剂等因素外，还要应用胶体磨等特殊的乳化设备。在制备乳剂时加入多元醇作为辅助乳化剂，有利于乳化较难乳化的油类，并且具有乳化剂用量少、乳化剂HLB值选择范围大、易于制备稳定乳剂等优点［3-4］。为了增加乳剂稳定性，研究应用多元醇作为辅助乳化剂，制备了液体石蜡乳剂，并考察了乳剂的稳定性，以期对该类药剂的研发奠定技术基础。

1 材料与方法

1.1 材料与仪器 液体石蜡，500 mL/瓶，批号20120905，天津市巴斯夫化工有限公司;丙二醇、正丁醇和正戊醇，大豆色拉油、油酸、司盘-80、吐温-80、硬脂酸铝、苏丹红Ⅲ。ZNCL-S型恒温磁力搅拌器，上海羌强仪器设备有限公司。

1.2 配方初选 依据油相粘度等理化特性，初选液体石蜡、色拉油为油相。依据乳化剂HLB值，选择吐温-80、司盘-80等为乳化剂，依据辅助乳化剂碳链长度，选择丙二醇、正丁醇、正戊醇为辅助乳化剂。采用单因素试验法设计试验并制备乳剂，根据制备乳剂的稳定性，确定初选油相、乳化剂和辅助乳化剂种类及配比。

1.3 配方优化 依据初选油相、乳化剂和辅助乳化剂的种类与配比，采用正交试验法，按照正交表L9(34)进行正交试验，四因素分别为A(94%油+6%司盘 -80)、B(吐温 -80)、C(丙二醇)和 D(水)，每个因素取高、中、低三水平，见表1。按试验设计分别制备乳剂，并取制备乳剂置有刻度的离心管中，分别以4000 r/min离心15 min，读取离心管中乳剂总体积及析出相体积。按公式计算乳层保留率:乳层保留率 ＝(总体积-析出相体积)/总体积×100%［5］。根据试验结果确定乳剂优化配方。

表1 配方筛选正交试验因素水平表

1.4 制备工艺优化 采用单因素试验法，在室温条件下，分别考察各组分加入顺序对制备乳剂稳定性的影响。根据确定的组分加入顺序和初选制备工艺，选择A(乳化时间)、B(乳化速度)和C(乳化温度)三个因素，设计三因素三水平正交试验，优化乳剂制备工艺。正交试验设计见表2。

表2 制备工艺正交试验因素水平表

1.5 乳剂质量检验

1.5.1 乳剂剂型判定及粒径大小测定 取制备的W/O型液体石蜡乳剂，滴一滴于冷水表面，观察乳剂的分散情况。取微量苏丹红Ⅲ染液加入乳剂中，轻轻摇晃，观察乳剂颜色变化［5-6］。取制备乳剂滴1滴于载玻片上，盖上盖玻片，用显微镜(400倍)观察乳滴形态和均匀度，并测定乳滴粒径大小。

1.5.2 粘度测定 取出口内径为1.2 mm，上口内径为2.7 mm的1 mL玻璃吸管，在室温条件下分别吸取不同批次乳剂1 mL，记录乳剂从1 mL刻度垂直下降至0.4 mL刻度，即流出0.4 mL乳剂所需时间(s)，试验重复3次，计算平均值，即为乳剂的粘稠度［7］。

1.5.3 加速稳定性试验

1.5.3.1 离心试验 取制备的5批次乳剂适量，分别加入离心管中，密封管口。置半径10 cm离心机中，以4000 r/min转速离心15 min，观察乳剂性状变化。

1.5.3.2 加速老化试验 取制备的5批次乳剂适量，分别装于玻璃瓶中，密封瓶口，置37℃恒温环境静止放置30 d，观察乳剂的性状变化。

1.6 数据处理

采用SPSS15.0统计软件对实验数据进行单因素方差分析，所有数据以平均数标准差表示。

2 结果

2.1 配方筛选结果 单因素试验结果表明，液体石蜡、司盘-80、吐温-80和丙二醇为制备稳定乳剂的理想组分，而液体石蜡与其它辅助乳化剂，以及色拉油与司盘-80、吐温-80和丙二醇等辅助乳化剂配比制备的乳剂稳定性较差。依据正交试验各因素水平的极差R，确定影响乳剂乳层保留率的主次因素依次为:B＞C＞A＞D。因素A三项指标以A1为最佳，因素B以B2最佳，因素C以C3最佳，因素D以D1最佳。由此确定乳剂优选配比为A1B2C3D1，即乳剂配方为:油相60 mL，吐温-80 1.5 mL，丙二醇1.5 mL，水38.5 mL。乳剂配方优化结果见表3。

表3 乳剂配方正交试验结果(n=5)

2.2 制备工艺 依据单因素试验结果，各组分加入的理想顺序依次为油相、辅助乳化剂、亲水性乳化剂和水。由表4乳剂制备工艺试验结果及极差R可以判断，影响乳化效果的主次因素依次为:乳化速度＞乳化时间＞乳化温度，优选的乳剂制备工艺为A3B3C1，即乳化时间为7 min，乳化速度为800 r/min，乳化温度为20℃。

表4 乳剂制备工艺试验结果(n=5)

2.3 物理性状 外观为乳白色乳剂，滴于冷水表面为圆形液滴，不分散，将微量苏丹红Ⅲ染液滴于乳剂中，乳剂颜色变红色，表明乳剂剂型为W/O型。乳剂微粒为圆形，微粒粒径为2～3 μm的占89.47% ±0.36%，乳剂粘度为18.35±1.74 s。

2.4 乳剂稳定性 制备的5批次乳剂经4000 r/min离心15 min，乳剂均未出现分层。样品置37℃恒温环境静止放置30 d，外观仍为乳白色乳剂，未见破乳现象。

3 讨论

为制备稳定的液体石蜡乳剂，试验添加了多元醇作为辅助乳化剂，并采用单因素试验法考察了丙二醇、正丁醇和正戊醇对乳剂稳定性的影响，结果表明，与正丁醇和正戊醇比较，使用丙二醇作辅助乳化剂易形成稳定的乳剂。至于加入辅助乳化剂能够增强乳剂稳定性的原因，严珩志等［8］认为，乳剂中加入适宜的辅助乳化剂，可降低乳剂中油/水界面的张力，增强界面膜的强度，使乳化剂在油与水界面有较多的吸附，防止乳滴的聚集合并，因而减慢了乳剂分层的速度，保障了乳剂的稳定性。

在制备乳剂时，确定油相和乳化剂的种类及配比是制备稳定乳剂的关键。本试验依据单因素试验结果，确定油相、乳化剂和辅助乳化剂是影响乳剂稳定性的主要因素，据此初步筛选了乳剂组分的种类及数量。在单因素试验基础上，选择油相、吐温-80、丙二醇和水四因素的高、中、低三个水平，应用正交试验优化了乳剂配方，确定乳剂配方为A1B2C3D1。由表3乳剂配方试验结果可知，在四因素中影响乳层保留率的最次要因素是因素D(水)，由于因素D的K1与K2值相差不大，综合考虑乳剂的载药量、稳定性等实际因素，在制备药剂时也可选择配方A1B2C3D2，即乳剂配方:油相60 mL，吐温-80 1.5 mL，丙二醇1.5 mL，水43 mL，以增加乳剂的载药量。

制备工艺试验结果表明，理想工艺为A3B3C1，即乳化时间为7 min，乳化速度为800 r/min，乳化温度为20℃。由表4试验结果可知，在制备工艺三因素中，因素C(温度)的极差R最小，仅为0.63，与其它因素R值相差显著，这说明温度是工艺因素中最次要的因素，对制备乳剂的稳定性影响不大。加之因素C的K1值与K2值又较为接近，由此认定，在20℃和30℃条件下均可制备稳定的乳剂。依据制备乳剂时的现实条件，可选择乳化温度为20℃和30℃，即确定在室温条件下制备乳剂工艺，方便可行。

乳剂制备试验证实，制备乳剂时其搅拌的均匀度严重影响乳剂的稳定性，究其原因可能是由于本试验制备工艺要求的搅拌速度较低，仅为800 r/min，加之搅拌机设计存在瑕疵，造成低速搅拌不易将乳剂搅拌均匀，从而导致制备乳剂的稳定性较差。因此，在实际生产时要注意设备的搅拌均匀度，以确保制备乳剂的稳定性。本试验应用多元醇作为辅助乳化剂制备乳剂的粘度为18.35±1.74 s，制备乳剂的粘度明显高于常规乳剂，该试验结果与陈优生等［9］报道一致，这说明辅助乳化剂与其它乳化剂联合使用在增强乳剂稳定性的同时，也会造成乳剂粘度的增大。

试验在制备乳剂时加入了多元醇作为辅助乳化剂，提高了乳剂的稳定性，制备乳剂时不需要复杂的乳化设备，简化了生产工艺，对一些需要缓释且粘稠度要求不高的乳剂型药物，如奶牛干奶期乳房内用药以及经胃肠道、生殖道等途经使用的缓释药剂，采用该配方和工艺制备更易实现产业化。

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