多发性硬化基于病程的分型（2013版）简介

1996年，美国全国多发性硬化协会（US National Multiple Sclerosis Society，NMSS）的临床试验建议委员会（Advisory Committee on Clinical Trials in Multiple Sclerosis）根据对多发性硬化（multiple sclerosis，MS）专家的调查问卷确立了MS基于病程的临床分型，旨在明确自然史和人口学研究的亚组定义、促进临床试验受试者的均质化纳入以及在医生和MS患者之间的明确交流［1］，确定了复发缓解 型 （RRMS）、继 发 进 展 型 （SPMS）、原 发 进 展 型（PPMS）和进展复发型（PRMS）四种类型，并给出了良性和恶性MS的定义。该分型很快进入临床实践并列入几乎所有临床试验的纳入标准。复发和进展是其基础，但实际上两者很难明确区分。基于当时的条件，仅用了临床特点来进行分型，且并未对“复发（relapse）”做出明确定义。近年来随着影像学和生物标志物研究的进展以及对MS的炎性反应和变性反应过程越来越明晰，对这些分型的重新认识提上了议事日程。

2010年3月，多发性硬化诊治中心联合会（Consortium of Multiple Sclerosis Centers，CMSC）召开了一个会议，并基于Lincoln等的修订分型［2］提出了一个修改建议，引入了“亚临床复发”这一分型并对原来的临床分型进行有无疾病活动性的区分。1996版的执笔者Lublin参加了会议。会议达成共识:（1）应该根据增强的T1新病变、明确的T2新病变或原有T2病变扩大来区分是否存在活动性炎性反应，来补充临床分型的不足。（2）应该对MS的病程有更加严格的定义和分类。这次会议是2013版修订前的一次热身［3］。

2011年NMSS和欧洲MS治疗和研究委员会（the European Committee for Treatment and Research in MS）联合组成的专家委员会并邀请MS表型分组（the MS Phenotype Group）的专家一起，通过工作组方式开始重新考虑1996版分型。2012－10召开会议讨论后提出下列建议［4］:

（1）保留1996年分型描述的基本内容，并进一步阐明:临床分型要以临床作为基础，基于现况和病史资料，且分型是动态的，可以转化，如RR型转化成SP型。

（2）增加新的分型:（1）临床孤立综合征（CIS）作为新的分型:由于临床研究发现CIS患者具有MS的高风险且CIS患者的临床试验证实药物治疗能够延缓CIS发展成确诊的MS，故增加此分型。（2）影像孤立综合征（RIS）尚未成为新的分型但正在评价中:由于影像学不具有特异性且缺乏脱髓鞘的临床证据，故不纳入新的分型，还需要进一步前瞻性地对高风险（无症状性脊髓病变、增强病变或脑脊液指标阳性）患者进行评价。

（3）SPMS的确切定义仍有困难:一般依靠病史回顾来确定该分型，还缺乏RRMS转化成SPMS时间点的临床、影像学、免疫学或病理学标准，需要自然史研究和临床试验资料形成数学模型来确定。

（4）PPMS仍作为一个分型:虽然临床、影像学和遗传学资料提示PPMS和SPMS的差异是相对的而非绝对的，但因缺乏进展期前的复发过程，目前仍然列为一个分型。

（5）基本MS分型的修正:原来复发型和进展型的分类无法充分反映疾病的现况，引入疾病活动性（disease activity）和疾病进展（disease progression）两个术语可以补充基本分型状态下的详细状况，更好反映与MS的病理学（炎性反应和变性反应）相关的临床状态，有助于预后评价、治疗决策和临床试验的分层。

（6）活动性评价:建议对复发型 MS至少每年通过临床和脑影像学评价1次疾病活动性，对进展型MS的随访间隔尚无共识；由于脊髓和脑病变活动性关系密切但单独脊髓影像学随访的价值尚无充分研究，故除了有脊髓受累的临床表现，无需脊髓影像学评价；评价的间隔可以根据具体情况缩短，但要注意随访中MRI图像的前后可比性；在设定时间段内无随访者为“无法确定活动性（activity indeterminate）”；纳入活动性术语后，PRMS分型（即有活动性的PPMS）即可取消。

（7）持续性还是确证的恶化:由于“持续性（sustained）”的意义是永久性，且可能存在扩展残疾状态量表（EDSS）持续性恶化但EDSS中不同功能系统中一些恶化而另一些改善的情况，因此该术语可能造成歧义，建议使用“确证的（confirmed）”残疾累积这个术语来评价残疾进展，定义为EDSS恶化持续超过几个月，而无需考虑受累功能系统；更加严格的定义要求确证同一功能系统的功能恶化。

（8）进一步澄清疾病进展和残疾进展:这些术语被原来描述因多次发作、严重发作恢复差或进入疾病进展阶段所致的恶化，建议对加重使用“恶化（worsening）”这个术语，尤其是在复发期，而“进展（progression）”这个术语仅用于MS进展阶段，无论是否还有疾病活动性。

（9）如何发现活动性和进展:除了上述临床和影像学（增强病变和T2病变）表现外，患者报告的结局（patientreported outcomes，PRO）、MRI的其他指标（如脑容积、T1黑洞、磁化传递成像和弥散张量成像）、光学相干断层扫描（OCT）、血液和脑脊液标志物以及电生理检查尚无足够证据有助于评价疾病活动性和进展而无法作为分型依据。

（10）良性和恶性MS:并非分型，而是对严重程度与时间关系的一个提示，通常需要回顾性明确（尤其是良性类型），且严重程度和疾病活动性在 MS具有显著的改变和不可预测性，故这两个术语应该谨慎使用。

会议形成规范了基于临床资料分型修订版的术语，并以流程图（图1和2）［4］的方式描述了分型过程。新的分型采用了表型（phenotype）的术语，表明新的分型较之前的临床分型更加关注疾病炎性反应和变性反应的病理学实质，将为MS的临床、影像学、电生理、免疫学和遗传学研究以及临床试验奠定更加可靠的基础。

2013版分型中使用的术语:

（1）活动性疾病（active disease）:①临床:复发，在无发热或感染的情况下急性或亚急性起病的1次发作，出现新的神经功能障碍或原有神经功能障碍加重，全部或部分恢复，和／或②影像学（MRI）:出现增强的T1低信号病变或者新的或明确增大的T2高信号病变。

图1 1996版和2013版MS复发性疾病表型分类对比

图2 1996版和2013版MS进展性疾病的表型分类对比

（2）进展性疾病（progressive disease）:①临床:有客观记录的稳定增加的神经功能障碍／残疾，没有明确的恢复（可有波动和稳定期）。②影像学（MRI）:反映进展的影像学指标尚未确立或标准化，还无法用来描述单个患者的分型；正在评价的指标包括T1低信号病变的数量和容积的增加、脑容积的减少以及磁化传递成像和弥散张量成像的改变。

（3）恶化性疾病（worsening disease）:有记录的因复发或进展性疾病所致的神经功能障碍／残疾增加，疾病进展（disease progression）这个术语仅用于MS进展期。

（4）确证的进展或恶化（confirmed progression or worsening）:在预设的时间间隔（如3、6或12个月）确证神经功能障碍增加；由于神经功能障碍仍然可能改善（尤其在复发性疾病），即使6或12个月时进展能够确证，仍然建议不用持续性（sustained）这个术语。

［1］Lublin FD，Reingold SC.Defining the clinical course of multiple sclerosis:results of an international survey［J］.Neurology，1996，46:907－911.

［2］Lincoln JA，Cadavid D，Pollard J，et al.We should use magnetic resonance imaging to classify and monitor the course of multiple sclerosis［J］.Arch Neurol，2009，66:412－414.

［3］Cook SD，Dhib－Jalbut S，Dowling P，et al.Use of magnetic resonance imaging as well as clinical disease activity in the clinical classification of multiple sclerosis and assessment of its course:A report from an international CMSC consensus conference［J］.Int J MS Care，2012，14:105－114.

［4］Lublin FD，Reingold SC，Cohen JA，et al.Defining the clinical course of multiple sclerosis:The 2013revisions［J］.Neurology，2014，83:1－9.