噻托溴铵干粉吸入剂联合舒利迭治疗小儿支气管哮喘急性发作的临床研究

黄剑飞+黄德恩+黄国日

【摘要】目的观察噻托溴铵干粉吸入剂联合舒利迭吸入剂治疗小儿支气管哮喘急性发作的临床疗效。

方法将2012年5月～2014年4月收治的95例支气管哮喘急性发作患儿为研究对象，随机分为治疗组（49例）和对照组（46例），对照组患儿予抗炎、解痉及舒利迭吸入剂治疗，治疗组在对照组基础上加用噻托溴铵干粉吸入剂，对比两组患儿肺功能、临床症状消退时间，治疗14 d后判定临床疗效。

结果治疗3 d后，两组患儿肺功能、动脉血气指标及气道炎性指标均较治疗前明显改善；治疗后两组FEV1为（1.61±0.32）L vs （1.48±0.30）L、PEF为（2.39±0.61）L/s vs（212±0.50）L/s、PaO2为（77.1±7.6）mmHg vs （73.4±7.2）mmHg、PaCO2为（36.6±4.9）mmHg vs（39.5±4.5）mmHg、IL8为（37.2±9.3）μg/ml vs（44.3±10.8）μg/ml，差异均有统计学意义（P<0.05）；用药后，治疗组与对照组气促、喘憋等症状消退时间分别为（94.7±14.3）h、（101.5±17.2）h，差异有统计学意义（t=2.1004，P=0.0384）；两组临床疗效比较差异有统计学意义（u=2.2498，P=0.0245）；治疗期间未见严重不良反应，两组不良反应发生率（24.5% vs 15.2%）差异无统计学意义（χ2=1.275，P=0.259）。

结论 噻托溴铵干粉吸入剂联合舒利迭治疗小儿支气管哮喘急性发作可改善肺通气与肺换气功能，减轻气道炎症反应，不良反应无明显增加，有助于提高临床疗效。

【关键词】支气管哮喘急性发作；儿童；噻托溴铵干粉吸入剂；舒利迭吸入剂；肺功能

中图分类号：R562.2+5文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2014.05.013

【Abstract】ObjectiveTo explore the clinical efficacy of tiotropium inhalation combined with seretide in the treatment of acute attack of bronchial asthma in children.

Methods95 children with acute attack of bronchial asthma from May，2012 to April，2014 were enrolled in the study and randomly divided into treatment group（49 cases）and control group（46 cases）.The control group was given the treatment of antiinflammatory，relieving spasm and seretide inhalation，based on which the treatment group was added with dry powder inhalation of tiotropium bromide.Then， pulmonary function，symptoms subsiding time and clinical efficacy of 2 groups after 14d of treatment were compared.

Results After 3 days of treatment，the pulmonary function，arterial blood gas indexes and airway inflammatory indexes of both groups were significantly improved. FEV1 of 2 groups after treatment were （1.61±0.32）L and （1.48±0.30）L；the PEF were （2.39±0.61） L/s and （2.12±0.50） L/s；PaO2 were （77.1±7.6）mmHg and （73.4±7.2）mmHg；PaCO2 were （36.6±4.9） mmHg and （39.5±4.5） mmHg；and IL8 were （37.2±9.3） μg/ml and （44.3±10.8）μg/ml；all the above differences were statistically significant （P<0.05）. After taking medication，two groups symptoms （such as shortness of breath and breath suppress） subsiding time were （94.7±14.3） h and （101.5±17.2） h respectively， and the difference was statistically significant （t=2.1004，P=0.0384）.Difference of clinical efficacy of the two groups was statistically significant （u=2.2498，P=0.0245）.During the treatment，no serious adverse reactions were found and the incidences of adverse reactions of two groups were （24.5% vs15.2%），so the difference was not statistically significant （χ2=1.275，P=0259）.

ConclusionTiotropium inhalation combined with seretide in the treatment of children with acute attack of bronchial asthma can improve the pulmonary ventilation function， reduce airway inflammation，and help to improve the clinical efficacy without significant increase of adverse reactions.

【Key words】acute attack of bronchial asthma；children；dry powder inhalation of tiotropium；seretide inhalation；pulmonary function

支气管哮喘是以多种炎症细胞与炎性介质浸润及气流阻塞为主要特征的慢性呼吸道疾病，是儿童期最常见的慢性疾病，发作期患儿伴有气道高反应性与可逆性气流受限，常表现为咳嗽、喘息、气促、呼吸困难，并伴有广泛的气流阻塞，重度支气管哮喘发作可引发呼吸衰竭和心律失常，威胁患儿生命。吸入糖皮质激素联合长效β2受体激动剂是目前治疗支气管哮喘急性发作有效的组合，舒利迭即是β2受体激动剂沙美特罗和吸入性糖皮质激素丙酸氟替卡松的联合吸入制剂，近年来广泛应用于支气管哮喘的治疗。有研究[1]报道，扩张支气管药物噻托溴铵联合舒利迭治疗重度支气管哮喘合并COPD稳定期可明显减少哮喘发作次数，改善肺功能。笔者将上述两药联合用于儿童支气管哮喘急性发作期的临床治疗，并进行了随机对照研究，结果报道如下。

1资料与方法

1.1资料来源

选择本院小儿科2012年5月～2014年4月收治的95例支气管哮喘急性发作患儿为研究对象。纳入标准：5～14岁，既往有哮喘病史，本次发作病程<3 d，本人或监护人知情同意。排除标准：支气管哮喘缓解期，本次发作使用过糖皮质激素、茶碱类药物、抗胆碱能药物治疗者，合并肺部感染者、心源性哮喘患儿，对胆碱能药物过敏者。支气管哮喘急性发作严重程度按照2008年中华医学会儿科学分会呼吸学组《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》[2]标准确诊。95例患儿中男48例，女47例，年龄6～14岁。患儿入院呈端位呼吸、呼气相延长、胸闷、出汗，咳嗽、口唇发绀、双肺弥散性哮鸣音，部分伴湿啰音。患儿入组后按电脑产生随机数字分为治疗组（49例）和对照组（46）例，两组患儿入组基本临床特征对比情况见表1。

1.2治疗方案

对照组患儿入院后均予抗炎、祛痰、平喘、吸氧等常规对症疗法，此外给予舒利迭吸入剂（沙美特罗50 μg/丙酸氟替卡松500 mg，葛兰素史克公司生产，批准文号：注册证号H20090242）吸入，1吸/次，2次/d，疗程14 d。治疗组患儿在对照组基础上加用噻托溴铵干粉吸入剂（18 μg/粒，正大天晴药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20060454），每晚睡前通过HandiHaler装置给药，每次1粒，每日1次，疗程同对照组。两组患儿每周监测肝肾功能与血尿常规，治疗过程中监测药物不良反应。

1.3观察指标

理化指标：治疗前及治疗3 d后测定患儿肺功能、动脉血气及炎性指标。肺功能测定采用德国康讯PowerCube 肺功能仪检测第1秒用力呼气量（FEV1）、呼气流速峰值（PEF），各测2次，取平均值。动脉血气指标用雷度ABL80血气分析仪测定氧分压（PaO2）、二氧化碳分压（PaCO2）水平；气道炎性指标采用ELISA法检测白介素8（IL8）的水平。

1.4临床疗效判定

记录并对比两组患儿气促、喘憋、肺部喘鸣音等症状体征消退时间；治疗14 d后评定临床疗效[3]，临床控制：临床气促、喘憋症状及肺部喘鸣音完全缓解，无需继续用药，FEV1或PEF增加>35%；显效：临床症状、体征明显减轻，FEVl或PEF增加25%～35%；好转：临床症状、体征有所减轻，FEV1或PEF增加15%～24%；无效：临床症状、体征无改善或加重。总有效=临床控制+显效+有效。

1.5统计学方法

所有数据经Epidata软件建立数据库，采用SPSS 17.0软件进行统计学处理。计量数据的比较采用两样本t检验，构成比的比较采用χ2检验，等级数据的比较采用WilcoxonW秩和检验，α取双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1理化指标改善对比情况

治疗3 d后，两组患儿肺功能、动脉血气指标及气道炎性指标均较治疗前明显改善（P<0.001），且治疗组FEV1、PEF、PaO2显著高于对照组（P<0.05），而PaCO2、IL8则显著低于对照组（P<0.01）。见表2。

2.3药物不良反应

治疗组口干6例，排尿困难1例，声音嘶哑4例，心慌1例，对照组声音嘶哑5例，咽部念珠菌感染1例，心慌1例，其余病例未见明显不良反应。治疗组不良反应发生率（24.5%）高于对照组（15.2%），但差异无统计学意义（χ2=1.2750，P=0.2588）。

3讨论

支气管哮喘是一种由嗜酸性粒细胞、肥大细胞和淋巴细胞参与和多种介质介导的，以气道高反应性为主要病理特点的气道慢性变态反应性疾病，外源性变应原进入易感者体内形成IgE抗体，在接触同种变应原时，致敏的肥大细胞释放炎性介质，患者血清IL6、IL8、IL10和TNFα增高[4]，

介导嗜酸性粒细胞浸润，导致气道反应性增高，并引起不同程度的可逆性气道通气障碍诱发哮喘，哮喘反复发作可导致肺功能持续性与进行性损害。因此，气道炎症是哮喘的根本，也是引发临床症状和气道高反应性的基础；改善气道炎性反应有利于改善哮喘患者的预后[5]。

支气管哮喘急性发作的治疗目的在于尽快缓解症状，解除气流受限和低氧血症。国内外治疗支气管哮喘急性发作仍以吸入糖皮质激素控制炎症，口服或吸入β2受体激动剂舒张气道作为临床经典治疗方案[6]。

本研究中选用的基础抗哮喘药物舒利迭是沙美特罗和丙酸氟替卡松的联合吸入制剂。其中沙美特罗为选择性长效β2受体激动剂，通过选择性激动气道平滑肌上的β2受体扩张支气管，并活化激素受体，协助氟替卡松发挥抗炎作用；丙酸氟替卡松可抑制多种炎症细胞的活化和炎性因子趋化，减轻气道炎症，并可增加平滑肌细胞β2受体数量，协同沙美特罗的解痉作用[6]。因此舒利迭吸入后兼具抗炎、解痉作用，尤其适合儿童急性哮喘的控制[7]。

噻托溴铵干粉吸入剂是特异性的长效、选择性胆碱能受体拮抗剂，可与支气管平滑肌上的毒蕈碱M3受体结合，抑制副交感神经末端所释放的乙酰胆碱的胆碱能作用，从而达到扩张支气管、减轻气道阻力的目的；并可使胆碱能神经支配的腺体和杯状细胞的黏液分泌减少，减轻气道炎性反应。因而该药物常用于慢性阻塞性肺疾病的临床治疗。近年研究表明，对于哮喘患者长期应用β2受体激动剂会使机体对药物的敏感性下降，而长期应用胆碱能受体拮抗剂则无敏感性下降现象[8]。Slat等[9]研究发现噻托溴铵可有效控制哮喘模型气道炎症，提高哮喘临床疗效。忽景泰等[10]报道噻托溴铵可降低哮喘患者血清及诱导痰中IL13水平，具有抗炎作用。

本研究治疗组哮喘患儿在应用舒利迭基础上加用噻托溴铵干粉吸入剂，治疗后治疗组患儿FEV1、PEF、PaO2显著高于对照组，而PaCO2、IL8则显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），说明治疗组患儿肺通气与氧合功能及气道炎性反应较对照组明显改善，且治疗组的临床疗效也明显优于对照组（P<0.05）。而不良反应方面，治疗组不良反应发生率虽略高于对照组，但差异并无统计学意义（P>0.05），患儿出现口干及排尿困难可能与噻托溴铵抑制平滑肌M3受体有关[11]，经对症处理，患儿均未中断治疗，其余未见肝肾功能损害与严重不良反应病例。

综上所述，笔者认为噻托溴铵干粉吸入剂联合舒利迭治疗小儿支气管哮喘急性发作可在不显著增加不良反应的基础上，改善肺通气与肺换气功能，减轻气道炎症反应，有助于提高临床疗效。

参考文献

[1] 张秋兴，李学民，张琳红.噻托溴铵联合大剂量沙美特罗/氟替卡松治疗重度支气管哮喘合并COPD稳定期的临床观察[J].国际呼吸杂志，2011，31（1）：69.

[2] 中华医学会儿科学分会呼吸学组，《中华儿科杂志》编辑委员会.儿童支气管哮喘诊断与防治指南[J].中华儿科杂志，2008，46（10）：745749.

[3] 中华医学会呼吸病学分会.支气管哮喘防治指南、支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案[J].中华结核和呼吸杂志，2008，31（3）：177185.

[4] Bara I，Ozier A，Tunon de Lara JM，et al.Pathophysiology of bronchial smooth muscle remodelling in asthma[J].Eur Respir J，2010，36（5）：11741184.

[5] RydellTǒrmǎnen K，Risse PA，Kanabar V，et al.Smooth muscle in tissue remodeling and hyperreactivity：airways and arteries[J].Pulm Pharmacol Ther，2013，26（1）：1323.

[6] 龙瑜琴，程晓明.噻托溴铵联合大剂量舒利迭治疗重

支气管哮喘急性发作的治疗目的在于尽快缓解症状，解除气流受限和低氧血症。国内外治疗支气管哮喘急性发作仍以吸入糖皮质激素控制炎症，口服或吸入β2受体激动剂舒张气道作为临床经典治疗方案[6]。

本研究中选用的基础抗哮喘药物舒利迭是沙美特罗和丙酸氟替卡松的联合吸入制剂。其中沙美特罗为选择性长效β2受体激动剂，通过选择性激动气道平滑肌上的β2受体扩张支气管，并活化激素受体，协助氟替卡松发挥抗炎作用；丙酸氟替卡松可抑制多种炎症细胞的活化和炎性因子趋化，减轻气道炎症，并可增加平滑肌细胞β2受体数量，协同沙美特罗的解痉作用[6]。因此舒利迭吸入后兼具抗炎、解痉作用，尤其适合儿童急性哮喘的控制[7]。

噻托溴铵干粉吸入剂是特异性的长效、选择性胆碱能受体拮抗剂，可与支气管平滑肌上的毒蕈碱M3受体结合，抑制副交感神经末端所释放的乙酰胆碱的胆碱能作用，从而达到扩张支气管、减轻气道阻力的目的；并可使胆碱能神经支配的腺体和杯状细胞的黏液分泌减少，减轻气道炎性反应。因而该药物常用于慢性阻塞性肺疾病的临床治疗。近年研究表明，对于哮喘患者长期应用β2受体激动剂会使机体对药物的敏感性下降，而长期应用胆碱能受体拮抗剂则无敏感性下降现象[8]。Slat等[9]研究发现噻托溴铵可有效控制哮喘模型气道炎症，提高哮喘临床疗效。忽景泰等[10]报道噻托溴铵可降低哮喘患者血清及诱导痰中IL13水平，具有抗炎作用。

本研究治疗组哮喘患儿在应用舒利迭基础上加用噻托溴铵干粉吸入剂，治疗后治疗组患儿FEV1、PEF、PaO2显著高于对照组，而PaCO2、IL8则显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），说明治疗组患儿肺通气与氧合功能及气道炎性反应较对照组明显改善，且治疗组的临床疗效也明显优于对照组（P<0.05）。而不良反应方面，治疗组不良反应发生率虽略高于对照组，但差异并无统计学意义（P>0.05），患儿出现口干及排尿困难可能与噻托溴铵抑制平滑肌M3受体有关[11]，经对症处理，患儿均未中断治疗，其余未见肝肾功能损害与严重不良反应病例。

综上所述，笔者认为噻托溴铵干粉吸入剂联合舒利迭治疗小儿支气管哮喘急性发作可在不显著增加不良反应的基础上，改善肺通气与肺换气功能，减轻气道炎症反应，有助于提高临床疗效。

参考文献

[1] 张秋兴，李学民，张琳红.噻托溴铵联合大剂量沙美特罗/氟替卡松治疗重度支气管哮喘合并COPD稳定期的临床观察[J].国际呼吸杂志，2011，31（1）：69.

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[4] Bara I，Ozier A，Tunon de Lara JM，et al.Pathophysiology of bronchial smooth muscle remodelling in asthma[J].Eur Respir J，2010，36（5）：11741184.

[5] RydellTǒrmǎnen K，Risse PA，Kanabar V，et al.Smooth muscle in tissue remodeling and hyperreactivity：airways and arteries[J].Pulm Pharmacol Ther，2013，26（1）：1323.

[6] 龙瑜琴，程晓明.噻托溴铵联合大剂量舒利迭治疗重

支气管哮喘急性发作的治疗目的在于尽快缓解症状，解除气流受限和低氧血症。国内外治疗支气管哮喘急性发作仍以吸入糖皮质激素控制炎症，口服或吸入β2受体激动剂舒张气道作为临床经典治疗方案[6]。

本研究中选用的基础抗哮喘药物舒利迭是沙美特罗和丙酸氟替卡松的联合吸入制剂。其中沙美特罗为选择性长效β2受体激动剂，通过选择性激动气道平滑肌上的β2受体扩张支气管，并活化激素受体，协助氟替卡松发挥抗炎作用；丙酸氟替卡松可抑制多种炎症细胞的活化和炎性因子趋化，减轻气道炎症，并可增加平滑肌细胞β2受体数量，协同沙美特罗的解痉作用[6]。因此舒利迭吸入后兼具抗炎、解痉作用，尤其适合儿童急性哮喘的控制[7]。

噻托溴铵干粉吸入剂是特异性的长效、选择性胆碱能受体拮抗剂，可与支气管平滑肌上的毒蕈碱M3受体结合，抑制副交感神经末端所释放的乙酰胆碱的胆碱能作用，从而达到扩张支气管、减轻气道阻力的目的；并可使胆碱能神经支配的腺体和杯状细胞的黏液分泌减少，减轻气道炎性反应。因而该药物常用于慢性阻塞性肺疾病的临床治疗。近年研究表明，对于哮喘患者长期应用β2受体激动剂会使机体对药物的敏感性下降，而长期应用胆碱能受体拮抗剂则无敏感性下降现象[8]。Slat等[9]研究发现噻托溴铵可有效控制哮喘模型气道炎症，提高哮喘临床疗效。忽景泰等[10]报道噻托溴铵可降低哮喘患者血清及诱导痰中IL13水平，具有抗炎作用。

本研究治疗组哮喘患儿在应用舒利迭基础上加用噻托溴铵干粉吸入剂，治疗后治疗组患儿FEV1、PEF、PaO2显著高于对照组，而PaCO2、IL8则显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），说明治疗组患儿肺通气与氧合功能及气道炎性反应较对照组明显改善，且治疗组的临床疗效也明显优于对照组（P<0.05）。而不良反应方面，治疗组不良反应发生率虽略高于对照组，但差异并无统计学意义（P>0.05），患儿出现口干及排尿困难可能与噻托溴铵抑制平滑肌M3受体有关[11]，经对症处理，患儿均未中断治疗，其余未见肝肾功能损害与严重不良反应病例。

综上所述，笔者认为噻托溴铵干粉吸入剂联合舒利迭治疗小儿支气管哮喘急性发作可在不显著增加不良反应的基础上，改善肺通气与肺换气功能，减轻气道炎症反应，有助于提高临床疗效。

参考文献

[1] 张秋兴，李学民，张琳红.噻托溴铵联合大剂量沙美特罗/氟替卡松治疗重度支气管哮喘合并COPD稳定期的临床观察[J].国际呼吸杂志，2011，31（1）：69.

[2] 中华医学会儿科学分会呼吸学组，《中华儿科杂志》编辑委员会.儿童支气管哮喘诊断与防治指南[J].中华儿科杂志，2008，46（10）：745749.

[3] 中华医学会呼吸病学分会.支气管哮喘防治指南、支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案[J].中华结核和呼吸杂志，2008，31（3）：177185.

[4] Bara I，Ozier A，Tunon de Lara JM，et al.Pathophysiology of bronchial smooth muscle remodelling in asthma[J].Eur Respir J，2010，36（5）：11741184.

[5] RydellTǒrmǎnen K，Risse PA，Kanabar V，et al.Smooth muscle in tissue remodeling and hyperreactivity：airways and arteries[J].Pulm Pharmacol Ther，2013，26（1）：1323.

[6] 龙瑜琴，程晓明.噻托溴铵联合大剂量舒利迭治疗重