七氟醚维持麻醉对心脏瓣膜置换术患者血清超敏肌钙蛋白I、IL-6和TNF-α的影响

胡媛媛，吕洁萍，田首元，高素琴，李 婧

(1山西医科大学麻醉学系，太原 030001;2山西医科大学第一临床医学院麻醉科;*通讯作者，E-mail:lvjp@sohu.com)

心脏瓣膜置换术中体外循环(CPB)所激发的炎症反应影响心肌缺血－再灌注损伤的发生和发展。防治心肌缺血－再灌注损伤的药物与方法一直是麻醉医师研究的重点。七氟醚作为一种最常用的吸入性全身麻醉药，其脏器保护作用日益受到重视，目前单独使用在药物预处理或者药物后处理中对心肌的保护效果明确，但临床上关于七氟醚维持麻醉心肌保护的报道较少，且研究结果大都来自冠脉旁路移植术［1］。因此，本研究对36例体外循环下行单瓣膜置换术患者血浆hs-cTnI、IL-6和TNF-α浓度的变化进行观察，旨在探讨七氟醚维持麻醉对心肌缺血－再灌注损伤的保护作用及机制，寻找心肌保护的有效方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经本院医学伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。选择风湿性心脏病需择期在体外循环下行心脏单瓣膜置换术的患者36例，年龄30－59岁，ASA分级和NYHA分级Ⅱ－Ⅲ级。所有患者均排除严重脑血管疾病、严重的慢性阻塞性肺疾病、重要脏器功能严重受损、严重的室性心律失常、严重高血压及糖尿病、再次CPB或手术者、以及近期口服降糖、降脂类药物者。所有患者随机分为两组:七氟醚组(S组)和对照组(C组)。

1.2 麻醉方法

所有患者入室后给予面罩吸氧，监测 ECG、SPO2，建立静脉通路后静注咪达唑仑1－2 mg，盐酸戊乙奎醚1 mg。局麻下行左桡动脉穿刺置管持续监测动脉血压，麻醉诱导采用芬太尼5－10μg/kg，阿曲库铵0.3 mg/kg，依托咪酯 0.1－0.3 mg/kg 静脉缓慢注射，待肌肉松弛后行气管内插管接麻醉机持续机械通气，调节氧浓度为80%，新鲜气体流量为2 L/min，气道压维持在 10－15 mmHg，维持PETCO230－40 mmHg。气管插管后行右颈内静脉穿刺置管术，并监测CVP。麻醉维持:两组皆于劈胸骨前、转流前追加芬太尼5－15μg/kg，静脉持续泵注阿曲库铵10 mg/h维持肌松;S组患者诱导后至术毕持续吸入七氟醚0.5%－3.0%(CPB期间采用人工膜肺吸入麻醉);C组诱导后至术毕以芬太尼5－10 μg/(kg·h)及咪达唑仑0.05－0.1 μg/(kg·h)静脉泵注，完全不吸入七氟醚。采用脑电双频谱指数(BIS)监测麻醉深度，手术过程中维持BIS在40－55之间。如血压较低使用去甲肾上腺素或麻黄碱维持MAP于60 mmHg，血压较高时使用硝酸甘油维持MAP于90 mmHg。

1.3 CPB及七氟烷吸入方法

选用带有独立排气口的西京膜式氧合器。两组预充液成分相同，肝素化后建立CPB，浅中度低温，从主动脉根部灌注高钾含血停搏液。转流期间维持MAP于50－80 mmHg，维持红细胞压积(Hct)于21%－23%，体外循环灌注流量50－80 ml/(kg·min)。主动脉开放后静脉泵注多巴胺及硝酸甘油以维持血流动力学稳定。S组转流期间经氧合器吸入七氟烷维持麻醉。操作步骤:将Datex－Ohmeda七氟醚麻醉气体挥发罐与空氧混合器和微孔膜氧合器及硬壳储血器通路连接，并通过连接将含七氟醚的废气由真空负压吸引排出手术室，解决手术室的污染问题。

1.4 检测指标

于术前(T1)、开放升主动脉时(T2)、主动脉开放后2 h(T3)及24 h(T4)各采集颈内静脉血3 ml，3 000 r/min离心10 min，取上清液，－70℃冰箱中保存。采用化学发光法检测血清 hs-cTnI浓度，ELISA法测定血清IL-6、TNF-α浓度。

1.5 统计学分析

2 结果

两组患者一般资料及术中情况比较差异无统计学意义(P＞0.05，见表1)。

表1 两组患者一般资料及术中主要指标的比较(±s)Table 1 Comparison of general information and intraoperative situations between two groups(±s)

表1 两组患者一般资料及术中主要指标的比较(±s)Table 1 Comparison of general information and intraoperative situations between two groups(±s)

组别 n 性别构成(男/女)/例年龄/岁 体重/kg 心胸比 主动脉阻断时间/min CPB时间/min S 组 18 7/11 40.7±12.4 56.4±8.3 0.62±0.03 75.2±22.2 119.2±30.1 C 组 18 6/12 42.5±12.1 58.4±9.1 0.61±0.06 73.9±23.4 112.2±37.8

两组患者在 T1、T2时血清hs-cTnI的浓度均低于可检出的下限(0.01 μg/ml)，按0.01 μg/ml进行统计分析。两组患者在T1和T2时的血清hs-cT-nI、IL-6、TNF－α浓度组内、组间差异均无统计学意义(P＞0.05);与T1和T2时比较T3，T4时两组患者血清中hs-cTnI、IL-6和TNF－α浓度均明显升高(P＞0.05);与 T3时比较，T4时两组患者血清中 hscTnI浓度明显升高(P＜0.05);而血清中 IL-6、TNF-α浓度明显降低(P＜0.05)。T3和T4时血清 hscTnI、IL-6、TNF－α浓度S组均明显低于C组(P＜0.05，见表2)。

3 讨论

低温、停跳、体外循环已经成为心脏瓣膜置换术的常规模式，围手术期各种原因所激发的炎性介质释放和严重的系统炎性反应的发生，是心肌缺血－再灌注损伤发生和发展的主要原因之一。因此，减轻术中的心肌损害对疾病的预后有着至关重要的作用。

表2 两组患者血清hs-cTnI、IL-6和TNF-α浓度比较(±s)Table 2 Comparison of hs-cTnI，IL-6，TNF-αconcentrations between two groups(±s)

表2 两组患者血清hs-cTnI、IL-6和TNF-α浓度比较(±s)Table 2 Comparison of hs-cTnI，IL-6，TNF-αconcentrations between two groups(±s)

与 T1比较，a P＜0.05;与 T2比较，b P＜0.05;与 T3比较，c P＜0.05;与 C组比较，d P＜0.05

CPB的非生理性灌注、血液暴露于氧合器、血液与硅胶管道直接接触、脏器的缺血－再灌注损伤等引起补体激活和单核/巨噬细胞激活，诱发大量炎性细胞因子 TNF-α、IL-6、IL-8及IL-10的产生和释放，进而激活远处器官的内皮细胞，导致白细胞依赖性微血管损伤［2，3］。IL-6可直接由发生缺血－再灌注损伤的心肌细胞生成，是白介素家族的核心成员，是急性期反应的一种标识因子，可反映内皮细胞急性炎症的程度［4］。TNF-α是机体受到有害刺激后最早分泌的细胞因子，缺血再灌注期间心脏是产生TNF-α的主要来源，它可诱导其他多种因子的产生，可直接损伤血管内皮细胞、免疫黏附、激活中性粒细胞产生多种活性物质，导致组织器官损伤［5］。细胞学研究还发现TNF-α，IL-6具有负性肌力的作用，可使心肌收缩功能下降［6］。因此，我们选择 IL-6和TNF-α两种炎症因子来反映炎症反应和内皮细胞损伤的程度。

心肌肌钙蛋白I(cTnI)是心肌细胞特有的细胞收缩结构蛋白，心肌细胞受损后将其释放入血循环，是诊断心脏手术围手术期心肌损伤敏感的特异指标，本实验采用超敏感试剂用化学发光法检测cTnI(临床上称之为hs-cTnI)，使得实验的精度得到提高，可以发现微小心肌损伤，可作为心肌损伤独立性的诊断指标［7］。

七氟醚作为一种新型的吸入麻醉药，具有半衰期短、心脏抑制轻的优点。大量的离体和在体的动物实验发现，七氟醚对心肌缺血－再灌注损伤具有保护作用，表现为可以减少心律失常的发生，改善心肌收缩力，改善心肌血供，减少心肌梗死面积［8－10］。一些临床研究也证实术中采用七氟醚维持麻醉的患者术后心脏功能恢复更好，cTnI水平显著降低［11，12］。其机制与七氟醚能模拟缺血预处理样作用有关，通过细胞内信号转导通路蛋白激酶C的激活、线粒体膜上ATP敏感的钾通道激活、细胞内钙超载减轻而发挥其心肌保护作用［13］。另外，其对体内促炎因子和抗炎因子的平衡也起到调节作用［14－16］。本研究结果显示:与对照组相比，七氟醚组在主动脉开放后2 h和24 h两个时间点hs-cTnI、IL-6和TNF-α浓度明显降低，提示炎症反应及心肌损伤程度均比对照组轻，表明应用七氟醚对心肌有保护作用。心肌损害时间点与炎性细胞因子释放时点基本一致，提示心肌损伤可能与CPB后大量炎性细胞因子释放及由炎性因子导致的心肌和内皮细胞损伤有关。

本研究存在一些局限之处。首先，样本量不够大。为了排除非处理因素对统计学结果的影响，本研究严格执行了纳入和排除标准，尽量剔除那些干扰吸入麻醉药心肌保护作用的临床因素。只选择行单瓣膜置换术的患者，以及同一组手术医生，以尽量减少手术操作过程及手术医生手法不同对所测定的参数带来的影响。这些因素都限制了我们在一定时期内能够对较多数量的病人进行研究。其次，没有研究七氟醚的心肌保护效应与其浓度的关系。有研究报道，术中吸入1.0肺泡最低有效浓度(MAC)的七氟醚可以产生明显的心肌保护效果，低于1.0MAC的七氟醚无心肌保护效应。近来也有报道指出，接受体外循环的患者，给予0.5－1.0 MAC的七氟醚可引发与1.0个MAC相同的心肌保护效应，但更高的浓度也不会产生更好的保护效果。本研究是根据BIS麻醉深度调节七氟醚的浓度，有时无需1.0MAC的七氟醚即可达到满意的麻醉深度。今后，我们将对七氟醚心肌保护效应的剂量依赖性和引起保护作用的最佳浓度做进一步研究。

综上所述，应用七氟烷维持麻醉可有效减轻心脏瓣膜置换术患者心肌缺血－再灌注损伤，其机制可能与七氟醚可以抑制炎性因子的产生，减轻炎性因子对心肌及内皮细胞的损害有关。

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