7例肺动脉高压患者口服安立生坦近期疗效观察*

周红梅 陈晓英 尚小珂 宋来春 张刚成 刘 洋

武汉亚洲心脏病医院先心病治疗中心 （湖北 武汉 430022）

肺动脉高压(PAH)是一种以肺血管阻力升高并由此导致右心衰和过早死亡为特征的进行性疾病[1,2,3]。已有研究表明，未经靶向治疗的PAH患者中位生存时间仅2.8年[4]，而经过系统靶向治疗的患者生存时间，生活质量(心功能)均可得到明显改善[5]。在靶向药物治疗深入人心的时代，世界卫生组织(WHO)心功能分级II级和III级PAH患者，靶向药物内皮素受体拮抗剂可作为首选药物。安立生坦即是其中一种代表性药物。作为一种非磺胺类、丙酸基形式的高选择性内皮素A型受体拮抗剂，其具有允许每日一次用药的生物利用度和半衰期。可提高PAH患者的生存率，改善PAH患者的运动耐量及心功能分级[6]。我们观察PAH患者使用安立生坦的临床效果，国内目前相关研究较少，我中心为华中地区唯一的肺动脉高压规范化诊疗培训基地，率先尝试选择安立生坦用于肺动脉高压患者，初步观察效果满意，现汇报如下：

1 资料及方法

研究对象：回顾性分析2012.12～2013.08在武汉亚洲心脏病医院肺高压中心按《2010年中国肺动脉高压专家共识》[7,8]确诊为特发性肺动脉高压或结缔组织病相关性肺动脉高压患者，所有患者均来源于“国家肺动脉高压多中心、前瞻性登记注册研究”。入选标准：(1)能接受安立生坦治疗并完成基线与24周随访的特发性肺动脉高压及结缔组织病相关性肺动脉高压患者。(2)静息时肺动脉平均压＞25mmHg(1mmHg=0.133kPa)，肺毛细血管嵌压≤15mmHg，肺血管阻力大于240达因·秒·厘米-5或3wood。(3)按照世界卫生组织(WHO)分类[9]的特发性肺动脉高压及结缔组织病相关性肺动脉高压。(4)结缔组织病相关性肺动脉高压诊断标准要有明确的结缔组织疾病病因，并排除其他可能诱发肺动脉高压的疾病[3](5)特发性肺动脉高压按照WHO制定的肺高血压最近临床分类诊断入组，排除其他原因导致的肺动脉压力增高。(6)所有患者需在入组前一个月内行右心导管检查及要求行6分钟步行距离监测，并接受相关问卷调查。排除了合并精神疾病、严重阻塞性肺部疾病患者，排除了有药物成瘾史患者。排除了WHO第II、III、IV类肺动脉高压患者。

研究方法：所有患者入选前一个月内行右心导管检查、心脏超声测量各心腔大小值及EF值，评估患者WHO分级、测量患者6min步行距离(6MWT)及查静脉血测NT-proBNP及肝功能(丙氨酸转氨酶，ALT)。入选后开始口服安立生坦(商品名称：凡瑞克)，根据药物使用说明每次5mg，每日一次。服药24周后复测上述检查并对患者病情做评估。NT-proBNP测定使用法国生物梅里埃公司的mini-VIDAS30全自动免疫荧光酶标仪，6min步行距离按照美国胸外科协会制定的六分钟距离测试指南执行[10]。心脏超声为四腔心切面观察四腔大小及计算右室EF值，频谱测定三尖瓣返流速度。

观察指标：比较用药前及治疗后24周右心导管(肺动脉平均压、右心房压力、全肺阻力、肺小动脉楔入压、Qp/Qs)、心脏超声、WHO分级、6WMT距离及NT-proBNP及肝功能ALT的变化。

统计学分析：采用SPSS 19.0统计软件包,计量资料全部符合正态分布，均以±S表示；计量资料组间比较采用t检验,计数资料采用χ2检验进行比较,P＜0.05为差异有统计学意义，P＜0.01为差异有显著统计学意义。

2 结 果

基线特征：本组患者共7例。其中5例特发性肺动脉高压，2例结缔组织并相关性肺动脉高压，均为红斑狼疮并发肺动脉高压。5名女性，2名男性，年龄28.7±5.7岁。身高159±9cm，体重59.7±11.2kg。治疗24周内无患者死亡。

表1 用药前后右心导管资料

表2 用药前后超声心动图资料

表3 其他资料比较

疗效评价：治疗前后右心导管检查对比肺动脉平均压(PAMP)、右房压(RAP)、肺小动脉楔入压(PCWP)差异无统计学意义。全肺阻力(TPR)用药前为1899±753dyn.s-1.cm-5，用药后为1005±642dyn.s-1.cm-5，较前明显下降(p=0.03)，差异有统计学意义(见表1)。超声心动图比较，治疗后的LV较前增大，RV较前减小，但差异无统计学意义。右室EF值：基线时34±7%，治疗24周为41±8%。差异有统计学意义(P=0.043)(见表2)。其他资料对比，治疗前WHOⅢ-IV级患者为5例，治疗后为1例，较前减少，差异有统计学意义(p=0.03)。治疗前后6MWT测试结果比较，基线时(419±26)m，第24周时(508±28)m，前后比较差异有显著统计学意义(P=0.001)。治疗前后NT-proBNP比较，24周NTproBNP由基线时(235±164)ng/L下降至(147±129)ng/L，前后比较差异有显著统计学意义(P=0.014)(见表3)。

安全性及耐受性：7例患者口服安立生坦治疗过程中无死亡及病情恶化，无患者出现转氨酶异常。可能与其相关的不良反应3例，包括2例可耐受头痛，1例面部潮红，程度较轻，均可自行缓解，不需调整治疗。无患者因不良反应停止用药。

3 讨 论

安立生坦(ambrisentan)是一种非磺胺类、丙酸选择性内皮素受-A拮抗剂。在安立生坦的上市研究中，包括ARIES 1和ARIES 2的两个大样本临床试验已证实安立生坦可有效改善IPAH、结缔组织病和HIV感染相关性PAH患者的症状、活动耐量、血流动力学及到达临床恶化时间等指标[10]。安立生坦已被批准用于WHO功能Ⅱ及Ⅲ级的患者。由于化学结构与之前上市的内皮素受体拮抗剂不同，其肝脏毒性发生率和药物相互作用风险都较低，一般轻微不需特别处理。其突出优点是目前肝功能不良反应报道较少[11,12]。从我中心以上病例观察结果表明，安立生坦可明显提高患者6MWT数值，改善心功能，提高患者运动耐量，降低NT-proBNP水平，降低全肺阻力，且对右室EF值有改善，并且安全性，耐受性良好。6MWT始于20世纪60年代，主要是来自梅奥诊所的一个呼吸治疗师Carl Mottram用6分钟步行距离测试做了一项回顾性研究用来评价：1)肺移植、肺减容术、肺动脉重建术等外科手术和药物治疗COPD、肺高压及心衰等前后患者的治疗效果；2)采用6分钟步行距离测试评估患者患有COPD、肺纤维组织病、心力衰竭、外周血管病及老年患者等的功能状态；3)预测患有心功能衰竭、COPD或者肺高压的患者是否需要住院治疗或生存周期。影响6分钟步行距离试验的因素主要有：身高、年龄、性别、先天性畸形、短的步行走廊、COPD、哮喘、肺纤维化、肺空泡症、心绞痛、心肌梗塞、先天性心脏病、窒息、短暂的缺血性损伤、外周血管病、踝部损伤等等；一般认为治疗前后增加70米对患者来言是有意义的。6分钟步行距离测试跟其它步行试验相比，比较容易管理、安全、患者具有更好的耐受性以及能更好的反应出日常活动能力。六分钟步行距离测试对患者来说是一项比较有意义的检查，它已经比较广泛的应用于评价肺部和心血管疾病的治疗效果，尤其是用于肺高压患者活动能力的评估。目前已被公认为评价肺动脉高压、慢性心力衰竭患者运动能力、生活质量最重要的研究方法之一[13,14]。

BNP是诸多调节激素中的一员，被认为能稳定循环功能。心肌细胞受刺激后，产生含134个氨基酸的B型利钠肽原前体(pre-proBNP)，随后形成含108个氨基酸的BNP前体(proBNP)，后者在内切酶的作用下裂解为含有76个氨基酸的无生物活性的NT-proBNP和含有32个氨基酸的有活性的BNP。BNP半衰期短，体外稳定性差，而NT-proBNP半衰期较长，体外稳定性强。在健康个体中，BNP主要由心室肌细胞低水平产生和释放。在衰竭的心脏中，BNP的产生明显增加并广泛分布于心肌。BNP的合成和分泌在基因水平调节，并且不储存在细胞中。BNP与靶细胞表面受体结合并激活内源性cGMP的活性。产生级联效应，激活下游信使，从而调节细胞的最终生理功能[15,16,17]。Hanno等人在肺动脉高压人群中进行了一个前瞻性纵向调查研究，调查其血浆BNP水平在长期随访过程中与血流动力学和功能参数变化的关系。研究发现，肺动脉高压的进展与BNP水平的增高正相关，同时血流动力学和功能状态的改善则伴随着血浆BNP浓度的下降。根据其获得的数据，他们认为血浆BNP浓度与肺高压患者的肺血流动力学和运动能力平行关联并能预测疾病的恶化或改善[18]。BNP在右室压力超负荷时升高，并与PAH中右心室功能不全的严重程度和死亡率相关。

Nagaya等人检测了60名经心导管初步诊断IPAH患者的血浆BNP值，并评估了BNP基线水平和随访水平的预后意义[19]。血浆BNP基线水平升高，并且与纽约心功能分级、mPAP、平均右房圧、PVR正相关，而与CO负相关。并且在这些被研究的基线参数中，只有血浆BNP/NT-proBNP是死亡率的独立预测因子。在结合有创指标(mPAP和CO)后，BNP甚至可提供独立的预后信息。随访BNP水平低于中度水平(180pg/mL)的患者的生存率明显增高。基线BNP水平在预测死亡率方面的价值至少等同于mPAP并超过CO。因此我们可以通过监测患者BNP水平的动态变化评估其远期预后及现有状况[20]。

从我们中心口服安立生坦的7例病人观察结果显示患者口服安立生坦方便，7例患者均无肝功能异常和明显不良反应，且患者的运动耐量得到明显改善，6分钟步行距离较前明显提高，NT-proBNP水平下降，患者WHO FC得到改善，并且安全性，耐受性良好。作为高选择性内皮素受体拮抗剂，安立生坦效果确切，在2008年欧洲心脏病协会(ESC)和2009年美国胸科医师协会(ACCP)制定的肺高压诊疗指南[8]中，安立生坦均作为治疗WHO FCⅡ级和Ⅲ级患者的一线用药。但该药在中国上市时间不长，且价格昂贵，使用例数相对较少，随访时间不长。因此，还需要继续观察及长期随访来评价其长远疗效及安全性。

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