系统评价国内外围产儿先天性心脏病的发生率

余章斌 韩树萍 陈小慧 孙小凡 董小玥 胡晓山 郭锡熔

先天性心脏病(CHD)是围产期胎儿的主要发育缺陷之一，是围产儿死亡的主要原因之一，对社会和家庭带来沉重负担［1，2］。《中国儿童发展纲要(2011～2020)》明确指出完善出生缺陷防治体系，落实出生缺陷三级防治措施，建立健全产前诊断网络，提高孕期出生缺陷发现率，使婴儿死亡率控制在10‰以下［3］。因而，通过胎儿超声心动图检出CHD胎儿，及时终止无手术指证的CHD胎儿，对于可治性较强的CHD胎儿出生后给予及时治疗显得尤为重要［4］。

各国对于围产儿CHD的筛查均相当重视，许多发达国家/地区(欧洲、美国、加拿大、澳大利亚等)从20周开始进行出生缺陷检测，一些不发达国家(包括中国)围产期数据统计开始胎龄为28周，围产期开始胎龄的不同对于围产儿CHD的筛查率一定会造成影响。本文将检索国内外数据库，系统评价国内外围产儿CHD的筛查率，为完善中国围产儿CHD筛查体系提供基础性数据。

1 方法

1.1 文献或出生缺陷数据库纳入与排除标准 需同时满足以下条件，①围产期定义为或胎龄从28周开始或胎龄从20周开始的CHD筛查的文献或出生缺陷数据库;②以中文或英文表现的、不同国家的、围产儿CHD筛查率的文献或出生缺陷数据库;③采用超声心动图诊断围产儿CHD，CHD的定义和类型参考WHO《疾病和有关健康问题的国际统计分类》(ICD-10);④原则上如果纳入了国家出生缺陷数据库的数据，则不再纳入这个国家以数据库或各家单位发表的相关围产儿CHD的筛查率的文献;⑤如果国家没有出生缺陷数据库，则将纳入该国家发表的围产儿CHD的筛查率的文献;⑥文献或出生缺陷数据库中应具有或可提取的结局指标:治疗性终止妊娠(termination of pregnancy，TOP)、死胎(stillborn，SB)、死产(birthdeaths，BD)、新生儿死亡(neonataldeaths，ND)和活产新生儿(live newborns，LN)，围产儿CHD的筛查率。

1.2 文献检索策略 计算机检索，不手工检索灰色文献。1.2.1 数据库 检索 P ubMed、EMBASE、万方数据库、中国期刊全文数据库和中国维普数据库，检索文献起止时间均从建库至2014年3月31日。

1.2.2 检索式 英文检索式:(incidence OR frequency OR prevalence OR epidemiology)AND(perinatal infant OR fetus OR fetal)AND(congenitalheartdisease OR CHD OR congenitalheartdefects OR congenitalheart malformations OR congenital cardiac anomalies);中文检索式:(发生率 O R流行病学)AND(围产儿OR胎儿)AND(先天性心脏病 O R先天性心脏发育畸形OR先天性心脏发育缺陷)。

1.3 文献筛选和出生缺陷数据库筛选 由董小玥和胡晓山按照文献检索策略独立完成初步检索，独立阅读文题和摘要，筛选符合条件的文献，亦由董小玥和胡晓山独立进行出生缺陷数据库筛选，并独立进行资料提取，包括研究的基本情况、样本量、结局指标，围产儿CHD的筛查率等。如果2名评价者对评价结果有分歧，则由余章斌评价决定。

1.4. 文献和数据库质量评估 采用Leboeuf-Yde等评价流行病学研究的方法学标准，包括:研究设计，目标人群的代表性，样本选择，样本量，随访情况，失访原因，资料来源与研究目的，资料收集，围产儿CHD的筛查情况(表1)。总分19分，＜11分为低质量，～14分为中质量，＞14为高质量。由董小玥和胡晓山独立进行，如有不同意见通过讨论或提请余章斌裁定。

1.5 统计学方法 以Stata 10.0统计软件包进行统计分析，围产儿CHD发生率以加权均数差(WMD)及其95%CI表示;权重根据样本量和WMD计算。权重越大则该文献对Meta分析结果的贡献越大。对纳入文献和数据库根据不同国家、不同洲、不同经济区、时间趋势进行围产儿CHD发生率的分层分析;需要说明的是，不同经济区以2014年世界银行根据Atlas方法进行的测算和划分标准(http://data.worldbank.org/about/country-and-lending-groups)，人均国民总收入≥12 746美元为高收入经济区;～4 125美元为中等偏上收入经济区;～1 045美元为中等偏下收入经济区;≤1 045美元为低收入经济区。

表1 文献质量评估表Tab 1 Quality-assessment extraction form

2 结果

2.1 一般情况 图1显示，共检索到1 226篇文献，其中英文文献1 032篇，中文文献194篇。表2显示，进入本文分析有9个出生缺陷数据库［5～13］，8个国外出生缺陷数据库围产儿统计开始胎龄为20周［5～12］，来自中国出生缺陷数据库围产儿统计开始胎龄为28周［13］。表3显示，进入本文分析有10篇文献［14～23］，来自印度与尼日利亚的文献围产儿开始胎龄为28周［19～21］，其余文献围产儿开始胎龄为 20 周［14～18，22，23］，需要说明的是，其中 2 篇来自中国文献围产儿统计开始胎龄为20周［22，23］，有别于中国出生缺陷数据库资料［13］。

表2 纳入9个出生缺陷数据库基本情况Tab 2 Nine includeddatabases for birthdefects monitoring

纳入研究筛查人数及围产儿CHD人数见表4，9个出生缺陷数据库共筛查33 056 363例，报道462 243例CHD;欧洲筛查人数最多，为16 445 907例。10篇文献共筛查1 383 636例，报道14 585例 C HD;其中1 个来自韩国［17］的

研究筛查人数最多，为883 184例。

2.2 质量评价情况 表5显示，总体上出生缺陷数据库评分较基于医院/地区的流行病学研究文献质量高。5个出生缺陷数据库［5～7，9，11］评分为高质量(＞14 分)，4 个出生缺陷数据库［8，10，12，13］评分为中质量(～14 分)，10 篇文献均为低质量(＜11分)。

2.3 系统评价结果

2.3.1 不同洲围产儿CHD的发生率 按照不同洲进行Meta分析显示(图2)，大洋洲和亚洲围产儿CHD发生率最高，分别为 1 0.0‰ (95%CI:7.0‰～ 12.0‰)和 1 0.0‰(95%CI:4.0‰～ 16.0‰);非洲最低，为2.0‰ ( 95%CI:2.0‰～ 5.0‰);平均为9.0‰ ( 95%CI:5.0‰～ 12.0‰)。

表3 纳入10篇文献的基本情况Tab 3The includedhospital-based epidemiological studies

表4 纳入出生缺陷数据库和文献围产儿CHD的发生情况Tab 4The incidence of perinatal CHD in the included studies

表5 纳入的出生缺陷数据库和文献质量评估情况Tab 5 Quality assessment(grade)of the included studies

图2 不同洲围产儿CHD的发生率(95%CI)Fig 2The incidence(95%CI)of perinatal CHD indifferent continents

2.3.2 不同经济区围产儿CHD的发生率 按照不同经济区进行Meta分析显示(图3)，高收入经济区围产儿CHD的发生率最高，为10.0‰ (95%CI:9.0‰～12.0‰)，低收入经济区发生率最低，为2.0‰ (95%CI:2.0‰～5.0‰)。

图3 不同经济区围产儿CHD的发生率(95%CI)Fig 3The incidence(95%CI)of perinatal CHD indifferent economy zones

2.3.3 不同国家围产儿CHD的发生率 按照不同国家进行Meta分析显示(图4)，韩国围产儿CHD的发生率最高，为15.0‰ (95%CI:10.0‰～20.0‰)，哥伦比亚发生率最低1.0‰(95%CI:1.0‰～1.0‰);中国的发生率为8.0‰ (95%CI:2.0‰～15.0‰)。需要说明的是，图4中英国、德国、瑞士、匈牙利、奥地利和马耳他等国家的数据均来自欧洲出生缺陷数据库，其他数据来自文献报道。

2.3.4 不同国家围产儿CHD发生率的变化趋势 图5显示，中国围产儿CHD发生率逐年增加，从1996年0.613‰增加至2011年的4.095‰;匈牙利围产儿CHD发生率逐年增加，从1996年6.0‰增加至2011年的13.8‰;澳大利亚围产儿CHD发生率呈现下降趋势，从1996年11.9‰下降至2011年的9.0‰;马耳他围产儿CHD发生率呈现下降趋势，从1996年18.1‰下降至2011年的8.7‰;欧洲围产儿CHD发生率变化不大，1996年和2011年分别为6.2‰和6.9‰。上述数据均来自不同国家出生缺陷数据库的资料。

图4 不同国家围产儿CHD的发生率(95%CI)Fig 4The incidence(95%CI)of perinatal CHD indifferent countries

图5 不同国家围产儿CHD发生率的变化趋势Fig 5The incidence of perinatal CHD indifferent countries by year

2.3.5 不同国家围产儿CHD的结局情况 图6显示，中国围产儿CHD治疗性终止妊娠发生率最高(25.64%)，匈牙利和美国发生率最低，分别为0.22%和0.48%;瑞士围产儿CHD死胎发生率最高，为9.87%，欧洲和美国发生率最低，分别为1.80%和1.83%，中国为5.96%;匈牙利和美国围产儿CHD活产新生儿率最高，分别为97.85%和97.70%，中国活产新生儿率最低，为68.40%。

图6 不同国家围产儿CHD的结局情况Fig 6 Outcomes of perinatal CHD indifferent countries

2.3.6 围产儿CHD的不同类型 对围产儿CHD的7种常见类型室间隔缺损(VSD)、动脉导管未闭(PDA)、房间隔缺损(ASD)、肺动脉狭窄(PS)、法洛氏四联症(TOF)、大动脉转位(TGA)和主动脉瓣缩窄(AoS)进行分析。图7显示1992至2012年，VSD、ASD和 PDA的发病率均处于前3位，平均为32.40%、17.40%和13.30%。

2.3.7 围产儿统计开始胎龄的亚组分析 1个数据库［13］和3篇文献［19～21］围产儿统计开始胎龄为28周，Meta分析汇总结果显示，围产儿 CHD发生率为2.0‰ (95%CI:1.0‰～ 4.0‰)(图 8);8 个 数 据 库［5～12］和 7 篇 文献［14～18，22，23］围产儿统计开始胎龄为 20 周，Meta 分析汇总结果显示，围产期 CHD发生率为 10.0‰ (95%CI:5.0‰～15.0‰)(图9)。

围产儿统计开始胎龄20周较28周CHD发生率升高了5.0倍。

图7 围产儿CHD的不同类型情况Fig 7 Classification of perinatal CHD

图8 统计开始胎龄为28周时围产儿CHD的发生率Fig 8The incidence of perinatal CHD(28 weeks gestational age)

图9 统计开始胎龄为20周时围产儿CHD的发生率Fig 9The incidence of perinatal CHD(20 weeks gestational age)

3 讨论

围产期保健可以对CHD进行早期诊断和干预，降低CHD的危害，这是衡量一个国家和地区医疗水平的一个重要指标［24］。国际上对围产期有4种定义:Ⅰ:从妊娠满28周至产后1周;Ⅱ:从妊娠满20周至产后4周;Ⅲ:妊娠满28周至产后4周;Ⅳ:从胚胎形成至产后1周［25］。许多发达国家(如美国)围产期保健水平和孕20周后的早产儿存活率明显提升，采用围产期Ⅱ的定义。一些发展国家由于早产儿救治水平与发达国家存在差距，采用围产期Ⅰ的定义，中国采用围产期Ⅰ的定义。但近年来，中国部分发达地区采用围产期Ⅱ的定义，也得到了中华医学会围产医学分会的认同。如南京妇幼保健院一直按照国际超声协会指南在孕满20周时进行心脏超声筛查胎儿CHD，并对孕妇进行早期指导，2006至2009年数据按照围产期Ⅰ定义CHD发生率为0.99%，按照围产期Ⅱ的定义CHD发生率为1.54%。

一些国家已经建立了完善的出生缺陷监测系统，其中欧洲、美国、加拿大和澳大利亚等发达地区和国家出生缺陷数据库围产儿统计开始胎龄为20周，只有来自中国出生缺陷数据库围产儿统计开始胎龄为28周。纳入分析的文献表明，来自印度和尼日利亚文献围产儿开始胎龄为28周，巴西、哥伦比亚和韩国围产儿开始胎龄为20周，中国有2篇文献围产儿统计开始胎龄为20周。本文围产儿统计开始胎龄为20周较围产儿统计开始胎龄为28周CHD发生率升高了5.0倍，其原因在于20～27周这段时间是CHD胎儿宫内死亡和人工流产的主要窗口期。随着我国逐步向发达国家迈进，从孕20周开始进行围产期保健有利于进行后效评价和与发达国家数据进行比较，当然，中国不同地区的发展还不均衡，有条件的地区可以提供按围产期Ⅱ定义进行临床工作的统计数据。

不同的经济发展状况与围产儿CHD的发生率密切相关，按照不同经济区进行的Meta分析结果表明，高经济收入经济区围产儿CHD的发生率最高，与其围产儿保健开展较好有关，对于围产期CHD胎儿可以及时发现并进行指导治疗，而低收入经济区围产儿CHD发生率最低，这些地区开展围产儿保健意识较低，有些地区甚至没有很好的开展围产儿CHD的筛查，围产期CHD胎儿不能及时被发现，导致围产儿CHD的报道率低。这一现象同样反映在不同洲际之间的差异上，非洲围产儿CHD发生率最低并不意味着非洲围产儿CHD发生少，而在于筛查的意识和手段的不足。

本文图4和5所表现的中国围产儿CHD发生率有较大差别，图4是基于2篇中国研究者发表的文献所产生的围产儿CHD发生率(8‰)，是基于孕20周进行胎儿CHD筛查得到的数据;图5是基于中国出生缺陷数据库所产生的围产儿CHD发生率(4‰)，是基于孕28周进行胎儿CHD筛查得到的数据，两者CHD发生率相差1倍，与孕21～27周CHD检出数据缺失有直接关系。

通过国家出生缺陷数据库纵向资料的比较，中国围产儿CHD发生率逐年增加，一方面说明中国围产期保健意识逐渐增强，CHD的检出率逐渐增加，2011年围产儿CHD的发生率为1996年的6.7倍，快速增加的围产儿CHD与检测CHD医疗水平提高有关外，是否与中国快速增长的经济发展带来的环境污染导致胎儿CHD发生率增加有关值得深入研究。

对不同国家围产儿CHD的结局表明，中国围产儿CHD治疗性终止妊娠发生率最高，匈牙利和美国发生率最低;考虑与中国的生育政策有关，中国夫妻对胎儿出现心脏发育畸形比较紧张，采用治疗性终止妊娠比例较高，而一些西方国家对治疗性终止妊娠限制比较严格，是导致其发生率较低的原因之一［26］。匈牙利和美国围产儿CHD活产新生儿率最高，中国活产新生儿率最低，围产期保健和CHD治疗与发达国家仍存在差距。

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