缺血修饰白蛋白在急性肺栓塞诊断中的价值

侯丽超，张国俊

(郑州大学第一附属医院呼吸内一科 河南郑州 450000)

急性肺栓塞(acute pulmonary embolism，APE)是一种常见且严重威胁人类生命的疾病，其确诊主要依靠肺动脉造影或者肺通气/灌注显像，然而高危患者常合并低血压或休克，在这种情况下行肺动脉造影增加患者死亡风险，指南不推荐使用［1］。因此，目前对于急性肺栓塞的诊断是基于病史、临床表现以及基本的心电图、血气分析及心脏彩超等检查，通过D-二聚体检查作为APE的排除诊断，然而D-二聚体诊断APE的敏感性较强，但特异性较差，因此有必要寻找新的标志物来提高APE诊断的敏感性及特异性。美国食品药品管理局于2003年批准，将缺血修饰白蛋白(ischemia modified albumin，IMA)用于急性冠状动脉综合征的排除诊断［2］。目前关于IMA在急性肺栓塞诊断中的价值研究较少。本研究将观察APE患者中IMA的变化，统计分析IMA能否为APE的诊断及危险分层提供帮助。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取郑州大学第一附属医院2012年6月至2014年6月期间急诊科70例疑诊APE的患者，所有患者入院4 h内抽取外周静脉血4 ml离心，分离血浆标本于－80℃冰箱冻存留备IMA化验检查。疑诊患者经CT肺血管造影检查后有30例明确诊断为APE，列为实验组，其中男18例，女12例，年龄35～79岁，平均年龄(45.8±6.5)岁。随机选取30例健康体检者作为对照组，其中男15例，女15例，年龄32～74岁，平均年龄(42.3±5.6)岁。对照组患者同样采取外周静脉血4 ml离心，分离血浆标本于-80℃冰箱冻存留备IMA化验检查。排除标准:新发的急性缺血性疾病如急性冠状动脉综合征、急性脑梗塞、急性肠系膜动脉栓塞等;合并妊娠;严重的心、肝、肾功能不全患者;血清白蛋白水平异常患者;所有拒绝参加此项实验的患者。

1.2 方法

1.2.1 IMA测定:应用白蛋白钴结合实验(albumin cobalt binding，ACB)试验(微量蛋白离心超滤)终点比色法测定IMA水平。血清样本中含有较多经修饰后的白蛋白，加入同样浓度的钴溶液后，由于IMA与钴结合的能力减弱，溶液中存在较高浓度的游离钴，应用二硫苏糖醇比色法测定反应体系中游离钴离子的浓度可间接反应钴离子与IMA的结合能力，并计算出IMA含量。氯化钴溶液、二硫苏糖醇均购自上海生物工程技术公司。

1.2.2 APE患者分组:参照2014年ESC APE诊断治疗指南［3］，依据临床表现、右室功能不全征象、心肌损伤标志，将确诊的APE患者进行危险分层，分为高危、中危、低危3个亚组。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件进行统计分析。通过受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线取得最佳诊断界值(cut-off)值。定量资料以(±s)表示，对样本均数比较采用t检验，组间比较采用单因素方差分析。

2 结果

2.1 各组血浆IMA水平测定结果 实验组IMA值明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.01)。见表1。

表1 各组IMA测定结果(±s，U/ml)

表1 各组IMA测定结果(±s，U/ml)

IMA对照组组别 n 30 40.82±23.48实验组30 84.29±19.11

2.2 血浆IMA用于诊断APE的价值 IMA用于诊断APE的ROC曲线下面积AUC为0.909，(SD 0.039;95%CI:0.833～0.985)，最佳诊断界值为65.38 U/ml，此时IMA诊断APE的敏感度为83.3%，特异度为80.0%。见图1。

图1 APE患者IMA的ROC曲线

2.3 APE各亚组IMA水平比较 中危组IMA水平较低危组增高(P＜0.05)，高危组IMA水平较低危组、中危组增高(P＜0.01)。见表2。

表2 APE各亚组IMA水平比较(±s，U/ml)

表2 APE各亚组IMA水平比较(±s，U/ml)

APE分组 n IMA低危12 63.11±3.15中危 10 87.13±2.60高危8106.36±6.28

3 讨论

急性肺栓塞是严重危害人类生命的一种疾病，根据欧美国家的流行病学资料显示，其发病率、死亡率均高，且由于症状、体征没有特异性，临床上极易存在漏诊及误诊。尽管国内目前缺乏相应的流行病学资料，但根据国内部分医院统计及临床经验估计，肺栓塞的发病率已经存在增长趋势［4］，对此作出早期诊断，采取相应的治疗措施进行再灌注、溶栓治疗，对于降低病死率，改善患者预后极其重要。目前肺栓塞的诊断必须依赖有创、复杂、耗时的CT肺动脉造影或者核素肺通气/灌注扫描［5］，然而事实上，在怀疑APE并且接受肺动脉造影的患者中仅有部分被确诊，这大大增加了辐射概率以及经济负担，因此更为简便的、经济的生物学标志物在APE的排除诊断中被迫切需要。其中应用最为广泛的即为D-二聚体，作为纤溶亢进的标志物之一，只要机体血管内有活化的血栓形成及纤维溶解活动，D-二聚体就会升高，由此决定了其在APE的诊断中特异性差［6］，尤其是在静脉血栓、心衰、外伤、感染、肿瘤等都可以升高。

人血清白蛋白(human serum albumin，HSA)氨基酸末端序列为人类所特有，是过渡金属如Co、Cu和Ni主要的结合位点。当各种原因引起组织缺血时，组织缺氧进行无氧代谢，ATP生成减少，乳酸等代谢产物堆积，局部微循环PH下降，导致大量游离Cu2+、Fe2+被释放入血，Cu2+在还原剂(如维生素C)作用下被还原为Cu+，最终形成体内化学性质最活泼的OH，HAS受其损害，使血液循环中部分HSA氨基末端结合位点改变，与金属离子结合能力下发生改变的HSA就成为缺血修饰白蛋白(ischemia modified albumin，IMA)［7］。美国食品药品管理局于2003年批准，将缺血修饰白蛋白用于急性冠状动脉综合征的排除诊断。近年来的研究表明，IMA不只是心肌缺血的代谢产物，Gunduz等［8］确定了肠系膜缺血时IMA水平升高;陈家强等［9］证实其在缺血性脑卒中患者中明显升高，且IMA的含量与脑梗塞体积密切相关;Turedi S等［10］利用新西兰大兔动物模型研究表明，实验组大兔血清IMA较深静脉血栓形成组及对照组IMA明显增高，而深静脉血栓形成组与对照组无明显差异，提示IMA升高，对诊断APE有一定特异性。由此可见IMA具有非组织特异性，在非心源性心肌缺血时也可升高，多考虑由于白蛋白随着血液循环到达人体各个组织器官所致。

本研究在排除了急性冠脉综合征、急性脑梗塞等急性缺血性疾病后，发现APE患者血清中IMA明显升高，推测与肺部组织、心肌缺血均有关，因为随着肺血管床阻塞范围加大，肺动脉压升高更明显。5-羟色胺等缩血管物质增多、缺氧及反射性肺动脉收缩会导致肺血管阻力及肺动脉压力进一步升高，最终会发生右心负荷加重、心肌缺血、右心功能不全［11］。通过ROC曲线分析，IMA的最佳诊断界值为65.38 U/ml，此时诊断急性肺栓塞的敏感性83.3%，特异性80.0%。将急性肺栓塞分为高危、中危、低危组，各组之间差异有统计学意义(P＜0.05)。表明对于诊断APE，IMA有较高的敏感性和特异性，可作为APE早期诊断的生物标志物，可降低诊断费用，减少病患痛苦，同时有助于APE的危险分层，为其治疗及预后提供帮助。但由于本研究所纳样本量较小，对于IMA在APE中的确切诊断价值尚需大规模的临床试验来验证。

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［10］Turedi S，Patan T，Gunduz A，et al.Ischemia-modified albumin in the diagnosis of pulmonary embolism:an experimental study［J］.Am J Emerg Med，2009，27(6):635-640.

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