新生儿病理性黄疸临床治疗方法的研究进展

苏月群

广西省梧州市妇幼保健院儿科，广西梧州 543000

新生儿黄疸，分为生理性黄疸和病理性黄疸。大部分新生儿出生2～3 d 会出现黄疸，4～5 d时达到高峰，一般情况足月儿在7～10 d 后，黄疸会逐渐消退，早产儿在2～4 周后会消退，期间无伴其他不适临床症状，这种属于生理性黄疸。如有①生后24 h 内出现黄疸；②血清胆红素足月儿>221 μmol/L、早产儿>257 μmol/L，或每日上升超过85 μmol/L；③黄疸持续时间，足月儿>2周，早产儿>4周；④黄疸退而复现；⑤血清结合胆红素>34 μmol/L。具备其中1项者即可诊断为病理性黄疸。

新生儿病理性黄疸如果未能及时有效治疗，未结合胆红素可通过血脑屏障进入脑组织，引发胆红素脑病，非死即残。因此，对新生儿病理性黄疸要及早发现、早诊断、早治疗，减少伤残率。目前，在新生儿病理性黄疸的治疗方法上有了一些新的尝试和改进，现综述如下。

1 光照疗法

光照疗法是治疗新生儿病理性黄疸最常用的方法之一[1]。其作用机制为在光的异构化作用和氧化作用下，脂溶性的IXaZ型胆红素异构化为水溶性的IXaE型胆红素，IXaE型胆红素可通过胆汁排泄到肠腔，或经尿液排出，从而降低了血清胆红素的浓度，起到治疗效果。由于蓝光的波长为420～480 nm，与胆红素的吸收光谱非常相似，因此，传统观点认为蓝光照射的治疗效果最佳，但是血清结合胆红素高于68.4 μmol/L，且血清谷氨酸氨基转移酶和碱性磷酸酶增高时，光疗可能出现青铜症。目前主张在结合胆红素与非结合胆红素均增高时，使用换血疗法治疗比光疗更安全[2]。光照疗法的常用设备是蓝光箱。虽然，光照治疗是治疗新生儿黄疸的首选，但是光照疗法也存在一些不良反应，如皮疹、呕吐、腹泻、发热、溶血、视网膜损伤及不显性失水增加等。为了改善传统光照治疗中存在的一些不良反应，目前对光照治疗的设备、光源类型、光照时间及光疗方式有了一系列的改进。

目前，蓝光毯和蓝光床代替蓝光箱在临床中得到了很好的应用。蓝光毯治疗有以下优点：①光毯包裹于患儿的躯干部，不直接照射面部，对眼睛无刺激，避免了对眼睛的损害；②不需要对环境的温度和湿度进行监控，而且也不需要定时测量体温；③允许母婴同室保证母乳喂养，利于母婴健康；④体积小，开敞治疗，不用冲断其他治疗和护理操作，尤其适用于早产极低体重儿及置于辐射式红外线抢救台的危重新生儿。临床实践表明[3]使用蓝光毯和蓝光床治疗可以避免蓝光箱治疗中出现的一些不良反应，建议轻中度黄疸时使用蓝光毯为宜，黄疸较重时可选用蓝光箱。

用含铟或镓的氮化物或硝酸化物作为半导体元件的发光二极管[4]（LED）目前在临床上得到推广应用，其产生的光谱对胆红素的吸收作用强，且有研究表明不会导致新生儿体内丢失大量水分。此外，LED 产热少、重量轻且体积小，更方便临床应用。

传统治疗中认为，胆红素对蓝光的吸收最强，但是有研究报道[5]光疗最有效的光源是蓝-绿光（490～510 nm），此波长对皮肤的穿透性好，最大程度被胆红素所吸收，蓝绿光能更有效的促使胆红素异构化并排出体外。

光照时间，通常有间歇光疗8～12 h 及连续光疗24 h，视病情而定。有学者认为[6]，光疗开始时，光疗反应随光强度的增加而增加，但达到“饱和”状态后，即使光强度继续增加，光反应也不会增加，当胆红素下降至100 μmol/L时，即使继续光疗，胆红素也不会再下降，连续或间歇光疗无差别，后者可减少不良反应，可用于治疗及预防新生儿高胆红素血症。临床实践研究[7]表明间歇光疗不仅疗效好，而且可增加母婴接触的时间，增加安慰，避免新生儿“皮肤饥饿”现象，利于新生儿的身心健康。

在治疗方式上，蓝光光照治疗与白蛋白静脉滴注结合使用能起到更佳的临床治疗效果[8]。白蛋白能与血清胆红素结合，是胆红素的重要载体，与白蛋白结合后的胆红素无法通过血脑屏障。此外，蓝光照射产生的水溶性IXaE型胆红素极不稳定，可逆转为脂溶性的IXaZ型胆红素，影响疗效，而静脉滴注白蛋白后，IXaE型胆红素与白蛋白结合，抑制了从IXaE型胆红素向IXaZ型胆红素的逆转。但是结合使用血制品的风险性及其目前管理较严格，故建议白蛋白用于重症黄疸患儿及黄疸换血前使用。

2 药物治疗

2.1 中药

中医学认为，胎毒湿热阻于胆道从而引起黄疸，在治疗中应该清热解毒，疏肝利胆。参照中医方剂研制而成的茵栀黄是一种纯中药制剂，其中含有茵陈、栀子、黄岑和金银花等。茵陈促进胆汁的分泌与排出，具有清热、利尿和褪黄的作用。黄岑能够抗过敏、改善毛细血管的通透性及利尿，因此具有清热燥湿和泻火解毒的作用。栀子清热利湿。金银花清热解毒。茵栀黄注射液在临床治疗新生儿黄疸方面取得了良好的效果[9]。茵栀黄颗粒和茵栀黄口服液因用药方便、没有创伤、没有明显副作用、更易被家长所接受等优点目前在临床得到广泛应用。研究表明，茵栀黄口服液对足月新生儿黄疸的治疗效果确切，可明显缩短光疗时间和黄疸消退时间，且不良反应轻微，主要为排稀便、褐色便、及大便次数增加等，停药后不良反应很快消失[10]。除了口服外，目前的临床实践表明[11]，中药液外洗治疗新生儿黄疸有效，减少蓝光治疗机会，简单易行，值得推广。新生儿皮肤嫩薄，体表面积大，毛细血管丰富，中药液易透过皮肤吸收，从而增加肝脏对胆红素的摄取、结合及排泄能力，促进肠蠕动，泄热通便，减少肠-肝循环，促进退黄。洗浴过程中注意用毛巾轻擦皮肤，利于代谢废物排出，洗浴后注意保暖，防受凉感冒。

2.2 苯巴比妥

苯巴比妥是结构性雄烷受体激动剂，其作用机制为，促进游离胆红素转化为结合胆红素，从而被排出体外。酶诱导剂需用药2～3 d 才开始生效，故应及早用药。研究表明[12]苯巴比妥能有效预防早产儿发生病理性黄疸，是治疗新生儿黄疸的常用药物。苯巴比妥能有效降低血清中的胆红素浓度，缩短光疗时间，但是，因红细胞葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏引起的病理性黄疸，苯巴比妥无效。抑制呼吸和镇静是苯巴比妥治疗的不良反应，同时苯巴比妥对神经系统发育方面的不良反应也需进行进一步的临床研究。

2.3 蒙脱石散联合微生态制剂

蒙脱石散是一种高效、无毒的肠粘膜保护剂及病原体清除剂，且不影响肠道对营养的吸收，口服蒙脱石散后能减少肠粘膜对未结合胆红素的吸收。新生儿肠道内菌群数量少，将结合胆红素还原成尿胆原经肾脏排出或者经粪便排出的能力不足，从而胆红素重吸收增加；另一方面，新生儿肠道内的β-葡萄糖醛苷酶含量高且活性好，可迅速将结合胆红素分解，分解成的脂溶性未结合胆红素易被肠道再吸收，导致黄疸加重。因此，尽早在新生儿肠道内建立有益菌群，能够促进胆红素的代谢，减少肠道对胆红素的重吸收。目前常用的微生态制剂包括双歧杆菌、粪肠球菌、嗜乳酸杆菌及布拉氏酵母菌。较多的研究表明[13-14]在黄疸常规治疗的基础上，增加蒙脱石散及微生态制剂的使用，能促进黄疸消退，尤其适用于母乳性黄疸。

2.4 静脉用免疫球蛋白

目前，静脉用免疫球蛋白在治疗新生儿溶血病方面取得了显著的疗效，静脉用免疫球蛋白是从正常人血浆中用低温乙醇法提取分离的免疫球蛋白组合，其治疗机制为，封闭网状内皮细胞和巨噬细胞上的Fc 受体，从而阻止溶血。循证医学资料表明大剂量静脉免疫球蛋白的使用可以明显降低血浆胆红素浓度，减少换血的次数，缩短光疗及住院天数[15]。使用此治疗方法时应注意输注速度，防止高血糖和循环充血的发生。

3 换血疗法

换血疗法是目前治疗危重高胆红素血症最有效的方法，减少核黄疸发生。换血疗法主要用于治疗重症母婴血型不合引起的溶血病。目前应用于临床的外周血管双管同步换血法使换血效率得到提高，减少了血液污染，并且能够避免空气和血块栓塞的危险。外周动静脉连续交换输血比脐静脉换血降低血清胆红素浓度的效率高。研究表明[16]应用输液泵控制全自动换血疗法治疗重症新生儿黄疸安全、有效。但是换血后血红蛋白、白细胞或血小板会有不同程度的下降，血钾也下降，与传统认为输血后可引起高血钾不相符。故换血后仍需检查血常规、肝功能，生化及血气分析等相关指标，以便对症处理。在血源方面，杨玲竹等研究表明，在血源不足时可以采用改良血源，及输注患儿母亲红细胞（Rh 阴性）及患儿ABO 同型血浆（Rh 阳性）代替Rh 阴性血源，以免错过换血的最佳时机。鉴于换血的风险性，及其操作麻烦，费用昂贵，应严格掌握其指征。花少栋等[17]研究指出：发生重症宫内溶血的患儿，应早期换血，应及时纠正贫血和去除激活的红细胞。不管血清胆红素在任何水平，核黄疸体征就是换血治疗的适应症。不管任何年龄的溶血，间接胆红素≥20 mg/dL 就要换血。

4 泳疗及抚触护理

新生儿泳疗其身体自由摆动能够促进肠蠕动，利于胎粪早排，减少胆红素的肠-肝循环；抚触护理通过体表的触觉和压力感受器引起副交感神经兴奋，增加胃泌素和胰岛素的分泌，从而加快新生儿的胃肠蠕动，促进食物吸收和排泄，减少胆红素重吸收。同时使新生儿的消化系统功能得到改善，食欲增加，有益于正常菌群在肠道中的建立，使胆红素还原为尿胆原随粪便排出。泳疗及抚触护理在一定程度可减轻新生儿黄疸的病情[18]，与蓝光光照治疗结合进行，能减少不良反应，加速褪黄，提高疗效。

5 小剂量生理盐水灌肠

小剂量生理盐水行不保留灌肠后，可刺激肠管蠕动，增加粪便排出，从而减少胆红素的肠-肝循环，促进退黄，临床多用于早产儿及肠道动力不足的患儿，即简单有效，又无不良反应。

6 基因治疗

日本学者采用定点诱变的方法突变血红素加氧酶同工酶活性部位的关键氨基酸，使血红素加氧酶同工酶失去催化活性，只能结合底物，从而减少胆红素的产生[19]。

7 展望

新生儿病理性黄疸的病因复杂多样，主要有感染性疾病、新生儿溶血病、围产期因素、母乳性黄疸等。及早治疗，可降低新生儿病理性黄疸的病死率与致残率。在临床治疗过程中，建议：①针对引起新生儿病理性黄疸的病因不同，采取不同的方法进行治疗；②由于新生儿身体各方面的机能还不够完善，要尽量选择副作用最小的治疗方式；③几种治疗方法的结合使用能够起到更好的治疗效果。

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