慢性肾脏病—矿物质和骨代谢异常治疗进展

张斌

[摘要] 该文主要介绍了慢性肾脏病-矿物质和骨代谢异常的定义和分类。重点阐述了继发性甲状旁腺功能亢进和低转运骨病的发病机制及治疗。继发性甲状旁腺功能亢进的治疗主要根据指南推荐的靶目标值，控制高磷血症，包括通过限制饮食中磷的摄入，使用磷结合剂（包括应用含铝、含钙磷结合剂及新型制剂司维拉姆和碳酸镧），增加透析清除来降低血磷。应用活性维生素D和钙受体激动剂，对药物治疗效果不佳的可行手术治疗或无水酒精和活性维生素D注射。低转运骨病包括骨软化和无动力骨病。其发生主要是由于含钙磷结合剂、骨化三醇的过度使用或者用高钙透析液透析过度抑制PTH。因此，在治疗继发性甲旁亢的过程中，应避免治疗过度，导致低转运骨病，尤其是无动力骨病的发生。总之，只有使骨转运水平维持在恰当的范围，才能避免或减少矿物质和骨代谢异常的发生，才能提高慢性肾脏病病人的生活质量，改善其长期预后。

[关键词] 肾性骨病；继发性甲状旁腺功能亢进；磷结合剂；慢性肾衰竭；血管钙化

[中图分类号] R692 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2014）06（a）-0194-03

肾脏对维持体内钙磷代谢平衡起重要作用，随着肾功能的减退，人体会出现各种矿物质和骨代谢异常，引起肾性骨病、血管钙化和心血管不良事件增加等，降低慢性肾脏病病人的生活质量，增加其死亡率。

1 概述

慢性肾脏病-矿物质和骨代谢异常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）定义为：慢性肾脏病导致的一系列矿物质和骨代谢异常，具有以下一项或多项表现：钙、磷、甲状旁腺激素（PTH）和维生素D代谢异常；骨的转化、矿化、容量、线性生长或强度异常；血管或软组织的异位钙化[1]。而肾性骨病或肾性骨营养不良（renal osteodystrophy，ROD）最早在1943年被我国学者所命名，特指慢性肾脏病相关的骨形态学异常。显然，慢性肾脏病-矿物质和骨代谢异常的概念较肾性骨病更宽泛。

根据骨的转运状态，肾性骨病分为三类： 高转运骨病，表现为继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism）；低转运骨病，包括骨软化（osteomalacia，OM）和无动力骨病（adynamic bone disease ，ABD） ；混合性骨病，同时具有高转运和低转运骨病的特点。

2 继发性甲状旁腺功能亢进的发病机制

随着肾功能减退，肾脏1-α羟化酶活性降低，肝脏来源的25-羟维生素D 不能有效羟化转化为活性维生素D（1，25-二羟维生素D，即骨化三醇）。骨化三醇合成减少，导致胃肠道钙磷吸收减少，血钙降低。低钙通过甲状旁腺细胞表面的钙受体（CaR）刺激甲状旁腺细胞合成和分泌PTH。血钙降低数分钟之内即可见到PTH释放增加，如果血钙浓度持续降低数周或数月，甲状旁腺细胞就会发生代偿性增生。骨化三醇抑制PTH的合成和分泌，但甲状旁腺细胞存在活性维生素D受体（VDR）密度下调，对骨化三醇的作用存在抵抗，也是刺激PTH分泌的另一重要因素[2]。PTH分泌增加刺激骨骼钙磷释放，促进肾小管钙的重吸收，而抑制磷的重吸收，从而升高血钙，降低血磷。PTH还增加肾脏1-α羟化酶表达，促进骨化三醇合成。

在肾小球滤过率（GFR）高于30 mL/min时，由于PTH升高，减少近端肾小管对磷的重吸收，增加尿磷的排泄，血磷仍能维持在正常范围或轻度高于正常水平。当GFR进一步下降时，血磷开始升高，导致高磷血症。高磷抑制骨化三醇的生成，减少肠道钙的吸收，降低血钙，PTH分泌增加。长期高磷会导致继发性甲状旁腺功能亢进，软组织和血管钙化，心血管事件增加。有研究显示，高磷血症是慢性肾脏病病人心血管死亡的独立危险因素[3]。最近发现的调磷因子，成纤维细胞生长因子-23（FGF-23），在肾功能减退的早期即可见其升高，可增加肾脏磷的排泄，减少骨化三醇的产生，在调节磷代谢平衡方面也发挥重要作用[4]。

上述因素的长期作用，初期会刺激甲状旁腺细弥漫性增生（diffuse hyperplasia）。其中一些细胞，特别是 VDR和CaR表达减少的细胞，增生更明显，会逐渐被包裹，形成结节，表现为结节性增生（nodular hyperplasia）[5]。结节性增生组织类似肿瘤，对药物治疗抵抗，此时可用超声进行诊断，体积超过0.5 cm3 或直径达到1cm有较大诊断价值。

3 低转运骨病的发病机制

组织学改变表现为成骨细胞和破骨细胞数量减少和活性降低，骨转运和骨重塑降低。包括骨软化和无动力骨病。

骨软化表现为非矿化的骨基质沉积，主要见于铝中毒。由于长期使用含铝磷结合剂或透析液铝浓度超标，造成铝在体内蓄积。

无动力骨病在过去的几十年中，发生率大大增加，表现为骨形成率正常或降低，缺乏类骨质，没有铝沉积。主要是由于近年来含钙磷结合剂，骨化三醇的过度使用或者用高钙透析液透析过度抑制PTH，表现为PTH水平正常或降低，有时可见高钙血症。常见于老年人、腹膜透析和糖尿病病人。ABD会增加病人椎骨和臀部骨折的风险，增加心血管事件发生率。慢性肾脏病病人，保持正常水平的骨转运PTH须在正常水平的2～4倍。这是由于骨骼对PTH的作用存在抵抗，表现为： PTH升高血钙的作用较正常人减弱，正常水平的PTH骨转运降低。换句话说，如果过度抑制PTH会降低骨转运，导致ABD的发生。

4 继发性甲状旁腺功能亢进的治疗

4.1 矿物质代谢治疗靶目标值

K/DOQI指南推荐的治疗目标为：血钙8.4～9.5 mg/dL（2.10～2.37 mmol/L），血磷 3.5～5.5 mg/dL（1.13～1.78 mmol/L），钙磷乘积<55 mg2/dL2（< 4.4 mmol2/L2），血iPTH在终末期肾病控制在150～300 pg/mL。endprint

4.2 高磷血症的治疗

4.2.1 限制饮食中磷的摄入 为了避免营养不良，指南推荐透析病人蛋白摄入应达到1.2 g/（kg·d）， 大约每天摄入800～1 000 mg的磷。如果病人同时服用骨化三醇，肠道磷的吸收会增加。并且考虑到病人依从性较差，因此，从饮食上限制磷的摄入不容易实现。大部分病人需要口服磷结合剂来降低血磷。

4.2.2 使用磷结合剂 ①含铝磷结合剂。上世纪70年代被用来做磷结合剂。铝制剂虽然有效，价格低廉，但长期服用，再加上如果透析液中铝含量超标，会造成铝在体内蓄积，导致透析相关性脑病、小细胞性贫血、低转运骨病（骨软化）和肌无力等，而限制了其临床应用。目前，含铝磷结合剂仅在其他药物治疗效果不佳时，才可短期使用。②含钙磷结合剂。 80年代碳酸钙（含元素钙40%）和醋酸钙（含元素钙25%）进入临床，虽然磷结合能力低，但因其价格便宜，而被广泛应用。碳酸钙只在酸性环境下溶解，但在PH>5时才有磷结合能力，在合并使用抑酸剂时会减少其吸收。而醋酸钙对食物中的磷有更高的结合能力，溶解性更强，对pH环境要求不高。吸收相同剂量的钙，醋酸钙结合磷的量大约是碳酸钙的2倍。这主要归功于醋酸钙在酸碱条件下的溶解性。为达到最好的降磷效果，钙剂最好在餐时服用，与饭一起嚼服，可较好吸收食物中的磷，而钙吸收较少。但如果病人存在低钙血症，则最好应在饭后2 h服用以此来增加钙的吸收。

然而，含钙磷结合剂长期服用会增加高钙血症的发生率，增加冠脉、心瓣膜、软组织等的钙化，使病人的心血管死亡率增加。更为严重的是，特别是在和骨化三醇同时服用时，或者应用高钙透析液透析时，会过度抑制PTH，导致ABD的发生[6]。发生ABD时，由于对外源钙的缓冲能力减弱，会增加软组织和血管钙化的几率。因此，指南推荐每日元素钙的摄入应<2 000 mg，并且在下列情况下不应使用钙剂：高钙血症，连续两次测量PTH降低，血管或软组织钙化。为此，人们又开发了不含钙不含铝的磷结合剂，被美国FDA批准上市的有司维拉姆和碳酸镧。③司维拉姆。司维拉姆（sevelamer hydrochloride）是不含钙和金属的不被胃肠道吸收的多聚体，与含钙磷结合剂相比，可降低高钙血症的发生率，减轻冠脉和主动脉钙化的进展，改善病人的长期预后[7]。因此，服用司维拉姆时，可允许使用更高剂量的骨化三醇来控制继发性甲旁亢。除了降磷作用之外，司维拉姆还能结合肠道胆酸，抑制其重吸收，降低LDL，升高HDL，降低炎症因子，改善内皮功能，抑制氧化应激，清除毒素，阻止粥样硬化的进展。④碳酸镧。碳酸镧（lanthanum carbonate）口服极少吸收，主要通过胆道排泄，对骨、肝脏和大脑没有毒性。除了降磷之外，不升高血钙和过度抑制PTH。关于其长期服用是否会在体内蓄积，对人体造成危害，还需要进一步的研究[8]。

4.2.3 增加透析清除 不同的透析模式磷的清除率不同。普通血液透析仅能清除磷大约900 mg，血液透析滤过能增加到 1 030～1 700 mg。有试验显示在血液透析开始后2 h，血磷浓度几乎降至透析前的一半，再透析下降不明显，透析结束后血磷会迅速反弹。每日透析，如短时高效透析和夜间透析虽能有效降低血磷，但由于经济原因而不能普遍开展。

4.3 活性维生素D

骨化三醇（calcitriol）减少PTH合成和分泌，抑制甲状旁腺细胞增生。在应用之前，应控制血钙磷水平在正常范围。因其能升高血钙、血磷，增加异位钙化的发生。为克服这些不良后果，近年来，新的维生素D类似物进入临床。如帕立骨化醇（paricalcitol），度骨化醇（doxercalciferol），马沙骨化醇（maxacalcitol），氟骨三醇（falecalcitriol）等。Teng M等的研究显示，Paricalcitol较 calcitriol 更有效，升高钙磷的几率更低，不良反应作用更少，病死率更低[9]。另外，维生素D类似物可直接作用于心血管系统，降低心血管事件的发生，改善预后，这种作用独立于其对钙磷和PTH的作用之外。

4.4 钙受体激动剂

西那卡塞（cinacalcet）模仿细胞外钙离子对甲状旁腺细胞的作用，增加CaR的敏感性，降低PTH的同时降低血钙、血磷和钙磷乘积，抑制或减缓甲状旁腺增生[10]。和活性维生素D等其他治疗药物合用可更有效的降低PTH，增加效用的同时，减少不良反应。服用时需监测血钙水平，因其有导致低钙的危险。低钙发生时，需补充钙剂，增加维生素D剂量，减少或停用西那卡塞。

4.5 手术治疗

药物治疗效果不佳，伴有高钙磷血症，异位钙化，特别是有甲状旁腺结节性增生时，须行手术治疗。常用手术方式为甲状旁腺全切加前臂移植术。所有4个腺体被切除，从最小腺体取下的组织被移植到前臂。手术疗效肯定，复发率低[11]。

4.6 无水酒精或活性维生素D注射

可引起甲状旁腺细胞进行性凋亡，抑制甲状旁腺增生，起到治疗作用。由于只对结节性增生的腺体进行注射，弥漫性增生的腺体仍需要药物治疗。注射治疗存在复发率高的问题，限制了其广泛应用[12]。

5 低转运骨病的治疗

5.1 骨软化

避免使用含铝磷结合剂，监测透析液中铝含量，预防铝中毒。如果铝中毒已发生，可用去铁敏（DFO）治疗，去铁敏能与组织中聚积的铝结合，形成可溶性复合物，经肾脏或透析清除。

5.2 无动力骨病

为避免过度抑制PTH，应维持PTH在正常水平的2～4倍。在PTH低于150 pg/mL或血钙高于10 mg/dL时，活性维生素D应减量或停用。发生高钙血症时，应避免使用含钙磷结合剂，可使用不含钙磷结合剂，如司维拉姆或碳酸镧。应用低钙透析液透析等。

6 结语

慢性肾脏病会出现各种矿物质和骨代谢异常，导致肾性骨病、血管钙化和心血管不良事件增加等，影响病人的长期预后。通过降磷，应用活性维生素D、西那卡塞等治疗可有效控制继发性甲状旁腺功能亢进的发生，但在治疗过程中，应避免治疗过度，导致低转运骨病，尤其是无动力骨病的发生。endprint

[参考文献]

[1] Moe S， Drueke T， Cunningham J， et al. Definition， evaluation， and classification of renal osteodystrophy： a position statement from Kidney Disease： Improving Global Outcomes （KDIGO） [J]. Kidney Int，2006，69（11）：1945-1953.

[2] Fukuda N， Tanaka H， Tominaga Y， et al. Decreased 1， 25-dihydroxyvitamin D3 receptor density associated with a more severe form of parathyroid hyperplasia in chronic uremic patients[J].J Clin Invest，1993，92（3）：1436 -1443.

[3] Stevens L.A， Djurdjev O， Cardew S， et al. Calcium， phosphate， and parathyroid hormone levels in combination and as a function of dialysis duration predict mortality： evidence for the complexity of the association between mineral metabolism and outcomes[J].J Am Soc Nephrol，2004，15（3）：770-779.

[4] De Brito Galvao JF， Nagode LA， Schenck PA， et al. Calcitriol， calcidiol， parathyroid hormone， and fibroblast growth factor-23 interactions in chronic kidney disease[J].J Vet Emerg Crit Care （San Antonio），2013，23（2）：134-162.

[5] 王宁宁，王笑云.慢性肾衰竭继发性甲状旁腺功能亢进患者的甲状旁腺钙受体mRNA的表达[J].中华内科杂志，2002，41（9）：617-618.

[6] Sherrard DJ， Hercz G， Pei Y， et al. The spectrum of bone disease in end-stage renal failure-an evolving disorder[J]. Kidney Int， 43（2）： 436-442.

[7] Di Iorio B， Molony D， Bell C， et al.Sevelamer？versus calcium carbonate in incident hemodialysis patients： results of an open-label 24-month randomized clinical trial[J].Am J Kidney Dis，2013，62（4）：771-778.

[8] Xu J， Zhang YX， Yu XQ， et al. Lanthanum carbonate？for the treatment of hyperphosphatemia in？CKD？5D： multicenter， double blind， randomized， controlled trial in mainland China[J].BMC Nephrol，2013，14：29.

[9] Teng M， Wolf M， Lowrie E， et al. Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy[J]. N Engl J Med，2003，349（5）：446-456.

[10] Koiwa F， Maruta Y.CKD-MBD （Chronic？Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder）. Role of cinacalcet in the treatment of CKD-MBD[J].Clin Calcium，2010，20（7）：1089-1095.

[11] Dowthwaite SA， Young JE， Pasternak JD，et al.Surgical management of primary hyperparathyroidism[J].J Clin Densitom，2013，16（1）：48-53.

[12] Komaba H， Shiizaki K， Fukagawa M. Pharmacotherapy and interventional treatments for secondary hyperparathyroidism： current therapy and future challenges[J].Expert Opin Biol Ther，2010，10（12）：1729-1742.

（收稿日期：2014-02-26）endprint