男性体内睾酮水平与阿尔兹海默症关系的meta分析

王硕　张宏博　胡文珠　张茹　朱凯锦

[摘要] 目的 探讨男性体内睾酮水平与阿尔兹海默症关系。方法 制定文献检索策略，检索中外数据库，根据制定的文献纳入和剔除标准筛选文献，依据Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文献评价体系进行文献质量评价。通过统计软件RevMan5.0对数据进行meta分析、异质性检验和发表偏倚评估，得出合并后的WMD值及其95%CI。结果 纳入11篇文献，其中英文文献10篇，中文文献1篇。Meta分析显示合并WMD=-0.39（95%CI：-0.76～-0.02），P=0.04。结论 阿尔兹海默症男性患者体内睾酮水平比正常男性体内睾酮水平低。

[关键词] 阿尔兹海默症；睾酮；性激素；meta分析

[中图分类号] R471 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2014）03（a）-0003-04

阿尔兹海默症（Alzheimers Disease，AD）是老年痴呆症的一种，为大脑的一种退行性改变。主要表现为运动功能和记忆认知功能障碍。研究表明，睾酮和阿尔兹海默症有密切的联系。动物实验已经证实睾酮对大脑有神经保护作用[1]。1981年，Baulieu首次发现一些性激素在小鼠大脑中比在血浆中高，比如脱氢表雄酮（DHEA）在小鼠前脑的含量是血清的四倍，在小鼠后脑中更是高出18倍[2]。睾酮的神经保护作用可能与调节氧化应激反应和减少细胞自我凋亡有关[3-4]。还有研究发现睾酮水平和记忆和学习能力有关[5]，人脑海马区是学习和记忆的关键区域，而海马区性激素受体含量较高[6]。另外，老年性腺功能不全者是AD的高危人群[7]。

该研究通过文献的meta分析，力图探讨男性体内睾酮水平与阿尔兹海默症的关系。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型为病例对照研究；②研究对象为60岁以上的老年人；③数据类型为连续型变量；④病例组为AD患者，对照组为正常人群。

1.1.2 排除标准 ①重复发表、重复收录、资料雷同的文献；②文献数据不完整，无法计算病例对照组睾酮含量；③测量对象不包含总睾酮含量；④对AD的定义不明确；⑤老年痴呆患者中含有血管性老年痴呆。

1.2 资料来源

1.2.1 中文文献 网络检索中国期刊全文数据库、万方数据库。

1.2.2 英文文献 网络检索pubmed数据库。

1.3 文献检索策略

1.3.1 中文数据库检索词 “（题名或关键词=痴呆）+（题名或关键词=阿尔兹海默症）*（题名或摘要=睾酮）+（题名或摘要=雄性激素）*全部期刊”。

1.3.2 Pubmed数据库检索词 “（“dementia”OR“Alzheimer”“Alzheimer”OR“AD”）AND（“androgen”OR “testosterone”）”。

1.4 资料提取

①文献基本信息：第一作者、时间、文献题目、国家。②样本信息：样本含量、平均年龄、总睾酮水平、简易智能精神状态检查量表（MMSE）、样本检测敏感度和样本储存温度。③记录文献可提供的其他数据信息，如：受教育水平、体质指数、其他疾病、雌二醇含量等。

1.5 文献质量评价

该研究的文献质量评价采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文献质量评价系统，此过程由两名研究员独立完成，遇到分歧时，通过讨论决定。

1.6 文献发表偏倚评价

对纳入文献制作漏斗图，通过漏斗图对文献发表偏倚进行直观分析。

1.7 统计方法

应用Excel数据汇总，应用RewMan5.0进行meta分析并绘制漏斗图。应用Stata对各文献结果的异质性检验和相关因素异质性的回归分析。应用SAS对病例对照组进行是否存在年龄差异进行T检验和对MMSE、年龄、样本存储温度、样本检测方法敏感性与总睾酮水平进行相关性分析。

2 结果

2.1 文献检索

按照检索策略共检索到文献736篇，其中通过万方数据库和中国期刊全文数据库检索到中文文献36篇，通过PubMed检索到英文文献716篇。通过阅读文献标题和摘要，初步筛选排除675篇，获得文献41篇，通过全文阅读再次排除文献30篇，最终纳入11篇文献 （见表1）表1纳入文献信息。

2.2 文献质量评价结果

对纳入的11篇文献进行Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文献质量评价（见表3），其中质量很高的文献为Hogervorst

（2001）[8]、Hogervorst（2003）[11]。在其他文献中降低文献质量的原因如下：①只有Wen Huang（2002）[10]没有给出AD明确的定义；②Wen Huang（2002）[10]没有说明病例的来源，可能存在样本选择偏倚；③Rasmuson（2002）[9]、Wen Huang （2002）[10]、Penanen（2004）[12]、Lu（2006）[7]、Chu（2010）17]没有说明对照组的选择标准；④Paoletti（2004）14]、Moffat（2004）13]、Ravaglia（2007）[15]、Chu（2007）[16]、Chu（2010）17]没有控制实验组和对照组人群年龄因素。

2.3 文献发表偏倚评价

漏斗图对称，且文献质量较高，不存在发表偏倚（见图1）。

2.4 Meta分析结果

11篇meta分析结果显示（见表3、图2），合并WMD=-0.39（95%CI：-0.76～ -0.02）， P=0.04。endprint

2.5 异质性检验

对11篇文献进行I2统计量的异质性检验，得出I2=95%，异质性很大，故meta分析采用随机效应模型。通过对血液样本储存温度、睾酮检验敏感度、实验对照组样本年龄差进行meta回归分析，仅能解释少部分异质性（7%）。

3 讨论

3.1 meta分析结果讨论

该研究纳入11篇文献，有5篇文献得出AD组睾酮水平比正常人群低，3篇没有发现其中的差异，3篇文献中AD组睾酮水平比正常人群高。meta分析结果显示两组数据的WMD=-0.39（95%CI：-0.76～-0.02），P=0.04。由分析结果可知加权平均差，差异有统计学意义，AD患者体内总睾酮水平比正常人群低。统计结果说明睾酮水平和AD的发生存在相关性。这种相关性存在两种可能：第一，体内睾酮水平降低促使AD的发生。研究发现睾酮的神经保护作用主要表现为以下两点：①睾酮可以在体内转化成雌二醇，雌二醇在体内有抗氧化应激，提高脑供血和增强海马区功能有关；②睾酮可以降低淀粉样蛋白在人脑的聚集，而淀粉样蛋白的聚集被视为AD发生的生理基础[7]。所以，体内睾酮水平的降低减弱了睾酮的神经保护作用，从而促使AD的发生。第二，睾酮降低可能是神经退化引起的病理改变，而并非是神经退化的诱因[18]。AD引起的大脑退行性改变殃及下丘脑生殖核团，下丘脑-垂体-性腺轴的平衡被破坏，使睾酮分泌减少。但目前研究对这方面的关注度不足，大部分的研究仍集中在对前者的探讨上。因此，需要更多的临床研究来证实睾酮和AD的内在联系。

该研究结果提示将睾酮水平纳入老年痴呆风险评估，将有助于男性老年痴呆的监测和预防。另外关于睾酮和AD之间的内在联系的继续探索将为性激素替代疗法治疗老年痴呆是否有效提供理论依据。

3.2 meta分析异质性原因分析

对11篇文献进行I2统计量的异质性检验，得出I2=95%，异质性很大，通过对血液样本储存温度、睾酮检验敏感度、实验对照组样本年龄差进行meta回归分析，仅能解释少部分异质性（7%）。通过对纳入文献的比较分析，发现以下原因可能是异质性的来源：①11篇文献中，实验组和对照组年龄平均年龄并不相等，其中Chu（2007）[16]中，AD组平均年龄比对照组大7.6岁。对AD组和对照组年龄进行t检验，有5篇文献实验组和对照组年龄在统计学上不同，分别是Moffat（2004）13]（P=0.000）、Paoletti（2004）[14]（P=0.000）、Ravaglia（2007）[15]（P=0.006 8）、Chu（2007）[16]（P=0.000）、Chu（2010）[17]（P=0.000）。在30岁以后，身体的总睾酮量就开始以平均每年0.2%～1.0%的速度下降。因此，实验组和对照组年龄不同可能是照成这种差异性的重要原因；②是否使用过性激素或其他药物对实验结果会产生影响。在11篇文献中，仅有Lu（2006）[7]、Chu（2007）[16]和Chu（2010）[17]的样本排除标准中包括性激素服用史。③实验对照组纳入标准的差异，各组研究的实验组中MMSE得分差异很大，排除临床操作原因引起的差异外，实验组中纳入样本认知障碍程度也不相同。此外，Ravaglia（2007）[15]将轻度认知功能障碍患者归入对照组中，这也是引起临床异质性的原因。

综上所述，AD患者体内总睾酮水平比正常人群低，但限于方法学的局限性，还需要更多高水平研究进一步证实。另外，AD和睾酮之间的内在联系也需要更多的临床研究进行探讨。

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