顺铂时辰化疗在晚期NSCLC治疗中的应用价值

徐成伟 陈威龙

肺癌是当今世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，据2011年WHO公布的2008年全球肺癌发病160万例，死亡140万例［1］，其中80%左右为非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)。目前非小细胞肺癌的治疗仍然以化疗药物为主，但化疗导致的不良反应往往限制其疗效［2］。随着时间生物学、时辰药理学及时辰治疗学研究的不断深入，传统的给药模式已不能满足人体-疾病-药物之间的时效关系［3］。时辰化疗是根据人体24 h生物节律的变化，选择化疗药物毒性最小的时间进行治疗［4］。我们通过分析行顺铂时辰化疗和常规化疗的晚期NSCLC患者的临床资料，探讨顺铂时辰化疗的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2010年3月至2013年4月，在我院接受治疗的非小细胞肺癌的初治患者中，符合入组标准的患者64例。入组标准:①经组织学或细胞学明确诊断为非小细胞肺癌ⅢB期或Ⅳ的患者;②入组前1个月内可测量部位未接受过其他抗肿瘤治疗(复发和辅助性化疗除外);③体能状态(PS)评分≤2分;④综合评估预期生存时间＞3个月;⑤无重要脏器肝、肾、心、肺等的受损、无高钙血综合征，无严重的心脏疾病，无脑转移;⑥本研究通过伦理委员会批准，患者或其直系亲属签署化疗知情同意书。⑦排除近期感染、孕期或哺乳期妇女，充血性的心力衰竭、心绞痛者，心率失常者。根据随机数字法将入组患者随机分为时辰化疗组和常规化疗组，每组32例。时辰化疗组平均年龄(58.4±5.9)岁，常规化疗组平均年龄(60.1±6.3)岁。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 入组患者的一般资料/例

1.2 治疗方法

根据患者肺癌的病理类型和一般身体状况选择TP或GP方案化疗。TP方案:第1天，多西他赛75 mg/m2，静脉输注;第1～4天，顺铂20 mg/m2。GP方案:第1、8天，吉西他滨1 000 mg/m2静脉输注;第1～4天，顺铂20 mg/m2，静脉输注。时辰化疗组于16:00开始静脉输注顺铂;常规化疗组于9∶00静脉输注顺铂，2组患者静脉输注时间均控制在30 min左右。21天为1个周期，在化疗2个周期后评价疗效。若患者发生严重不良反应，根据经验暂延下次化疗，延迟时间不超过2周，如果延迟时间大于2周，认为该患者不能耐受毒性。

1.3 近期疗效评价及不良反应评价标准

依据实体瘤的疗效评价标准分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressivedisease，PD)。有效率=(CR+PR)/总例数 ×100%。依据药物毒性标准(NCI-CTCAE 3.0)评价不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0软件进行统计分析，计数资料的比较采用χ2检验，计量资料的比较采用t检验。

2 结果

2.1 临床疗效

化疗2个周期后，64例患者均完成2个疗程化疗，可进行疗效评价。时辰化疗组有效率为53.13%，常规化疗组有效率为50.00%，2组差异无统计学意义(χ2=0.036，P=0.861)，见表2。

表2 时辰组和对照组近期疗效比较/例

2.2 不良反应

时辰化疗组严重白细胞下降(Ⅲ级+Ⅳ级)者及严重中性粒细胞下降(Ⅲ级+Ⅳ级)者分别为9.38%(3/32)、9.38%(3/32)，常规化疗组分别为 40.63%(13/32)、37.50%(12/32)，差异有统计学意义(P ＜0.05)。消化道副作用(恶心)发生者，时辰化疗组为18.75%(6/32)，常规化疗组为31.25%(10/32)，差异有统计学意义(P＜0.05)。其余不良反应2组间差异无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

表3 时辰组和对照组非小细胞肺癌患者的主要不良反应比较/例

3 讨论

时辰药理学的主要研究内容是机体对药物的生理反应与给药时间的相关性，根据给药时间的不同，药物在人体内的药物动力学、药理效应与毒性和生物利用度也会发生变化的规律，选择合理的给药时间提高药物疗效，减少药物副作用［5］。机体的生物节律在人的正常生理功能、疾病的发生与进展、对药物治疗的反应方面都发挥着重要的作用［5-6］。目前已经明确人体多种激素分泌、酶的活性都呈周期节律性变化，机体对药物的生物利用度、血药浓度、代谢和排泄等都具有昼夜节律性的改变。按照人体的生物节律和药物的作用时辰选择最佳的给药时间、给药方案，不仅可以提高疗效，减少药物的用量，还可以减少药物不良反应的发生，时辰给药也为合理用药提供了1条新途径。

目前已有临床研究发现时辰化疗可有效抑制癌细胞的扩散，提高化疗的效果，降低患者呕吐、口腔溃疡、腹泻及白细胞减少等不良反应的发生率(P＜0.05)，值得在临床上应用［7-8］。顺铂(DDP)是晚期NSCLC化疗的常用药物，在血液中80% ～90%与血浆蛋白结合，目前临床应用的与血浆蛋白结合率在80%以上的药物，其结合率稍有波动，游离浓度就会成倍增加［5］，顺铂在下午4时与血浆蛋白结合率最高，然后逐渐降低，此时较高蛋白结合率可以让顺铂浓度在高水平维持较长时间，故下午4∶00～8∶00是顺铂用药的最佳时间，药效最好。近期研究也表明，与上午相比，顺铂在下午给药耐受性更好，毒性更低［9-10］。因此我们根据顺铂的药理特点将时辰化疗组的患者于下午4:00给药，观察应用顺铂时辰化疗在晚期非小细胞肺癌治疗中的临床疗效及不良反应。

本研究我们选择64例中晚期NSCLC患者，分别用顺铂进行时辰化疗与常规化疗，结果发现时辰化疗组有效率为53.13%，常规化疗组有效率为50.00%，2组差异无统计学意义(P＞0.0.05)。但时辰化疗组的严重白细胞下降(Ⅲ级+Ⅳ级)及严重中性粒细胞下降(Ⅲ级+Ⅳ级)发生率及消化道副作用(恶心)发生率明显低于常规化疗组，差异有统计学意义(P＜0.05)。

综上所述，采用顺铂时辰化疗治疗晚期NSCLC，在减轻化疗药物引起血液系统和消化系统的不良反应方面有一定的优势。可能由于本研究入组的样本量较小，2组间临床疗效并无明显差异。在未来的研究中，我们可进一步扩大样本量，深入探讨时辰化疗的临床应用价值。

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